Beneficios, mecanismos de los inhibidores de SGLT2 en la enfermedad renal diabética, otras comunidades

En una entrevista con Horarios de farmacia, William Herrington, MD, MA, MBBS, Investigador clínico, nefrólogo consultor honorario de la Unidad Renal de Oxford, científico clínico del Departamento de Salud de la Población de Nuffield de la Universidad de Oxford, analiza los mecanismos y beneficios de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2) en el tratamiento de la enfermedad renal diabética al desacelerar la progresión. y reducir el riesgo de deterioro de la función renal o la necesidad de diálisis o trasplante de riñón. Herrington presentará en el panel “¿Son nuevos otra vez los inhibidores de SGLT2?” durante la Semana del Riñón de ASN en Filadelfia, Pensilvania (del 2 de noviembre de 2023 al 5 de noviembre de 2023).

Horarios de farmacia: Los inhibidores de SGLT2 han atraído mucha atención por sus posibles beneficios en el tratamiento de la enfermedad renal diabética. ¿Puede hablarnos de los mecanismos de acción clave de los inhibidores de SGLT2 y cómo contribuyen a mejorar la salud renal en personas con diabetes?

William Herrington: Bien, entonces los inhibidores de SGLT2 son notablemente efectivos y los ensayos que demostraron que retardan la progresión de la enfermedad renal se describieron como un hito, en parte porque no tuvimos ensayos positivos durante 20 años después del descubrimiento de la efectividad de la renina-angiotensina. Bloqueadores del sistema nervioso central (RAS), como irbesartán y losartán. Pero en parte también se debió a la magnitud de los efectos que estábamos observando en personas con enfermedad renal diabética, que eran casi demasiado buenos para ser verdad cuando vimos los resultados por primera vez.

El primer ensayo fue EMPA-REG OUTCOME y planteó una hipótesis muy sólida. Desde entonces se han publicado otros 12 ensayos, 3 de los cuales son ensayos específicos que incluyeron a miles de personas con enfermedad renal diabética. Y cuando se metanalizan esos ensayos juntos, lo que vemos es aproximadamente una reducción del 40% en el riesgo de que la función renal caiga en un 50%, o de necesitar comenzar diálisis o someterse a un trasplante de riñón.

¿Qué tiene de sorprendente [SGLT2 inhibitors] es que, para ser honesto, pensamos que iban a ser buenos para tratar la diabetes y en realidad solo son modestamente efectivos en el tratamiento de la diabetes. Y cuando tienes una función renal baja, en realidad no se excretan grandes cantidades de glucosa en la orina, que es el principal mecanismo por el cual el fármaco actúa en el cuerpo, pero lo que hacen es reducir notablemente el riesgo. Y, algo inusual para un medicamento, ahora nos estamos rascando la cabeza para intentar descubrir exactamente cómo funcionan. Por eso, son muy efectivos y deben funcionar mediante al menos un mecanismo principal, y el mecanismo más citado es reducir la presión intraglomerular, por lo que el medicamento hace que el sodio y la glucosa pasen a la orina, lo que puede restaurar algunas vías dentro del riñón. …y restaurar algo que se llama hiperfiltración a la normalidad. Por lo tanto, se cree que los riñones cuando se tiene diabetes u obesidad filtran excesivamente, y se cree que estos medicamentos corrigen el mecanismo de retroalimentación que está distorsionado por la presencia de diabetes y glucosuria.

Entonces, creemos que ese es el método principal… hay varias señales en los ensayos de que algo más está sucediendo, y debido a que un marcador de sobrefiltración de los riñones es la hiperfiltración (la fuga de proteína o alcohol en la orina) y observamos en estos Los ensayos con inhibidores de SGLT2 indican que la reducción es ahora cuando la albuminuria es de alrededor del 20%, bueno, comenzamos a ver efectos que llegan hasta el 40%. Entonces, hay un desajuste que sugiere que existen otros mecanismos.

Tengo una hipótesis personal… y estoy investigando en este momento, y es que hay beneficios en los túbulos—las partes de los riñones que están más allá del glomérulo, más allá de la estructura de filtración—[are] dónde estos medicamentos tienen su acción principal, y eso podría explicar por qué también vemos que estos medicamentos reducen el riesgo de lesión renal aguda (IRA) si afectan los túbulos. También podría explicar por qué vemos beneficios de estos medicamentos en personas que tienen insuficiencia cardíaca, que generalmente no tienen una presión intraglomerular tan elevada. Entonces, aún no se sabe exactamente cómo funcionan estos medicamentos, pero apuesto a que hay más de una forma.

Horarios de farmacia: ¿Cuáles son algunos de los principales desafíos o lagunas en las opciones de tratamiento actuales para personas con enfermedad renal diabética? ¿Cómo abordan las nuevas terapias, en particular los inhibidores de SGLT2, estas necesidades insatisfechas?

Herrington: Bueno, durante años, solo tuvimos 1 tratamiento que demostró ser eficaz para reducir los niveles de proteínas, la albuminuria, y ahora esto significa que tenemos 2. Hay otra clase de medicamento llamado receptor de mineralocorticoides no esteroideos. antagonista finerenona, y juntos parecen ser los 3 pilares del tratamiento, o las 3 flechas en el carcaj, que podemos usar para disparar a esta enfermedad. A pesar de que utilizamos estos tratamientos, todavía vemos que las personas con enfermedad renal diabética progresan. Estamos reduciendo el riesgo, pero aún no es una cura.

Y la comunidad de insuficiencia cardíaca es una comunidad muy interesante de observar porque han estado realizando grandes ensayos como los que comenzó a realizar la comunidad de nefrología durante muchos años, y tienen muchas herramientas con las que pueden tratar a las personas con insuficiencia cardíaca, para Intente reducir el riesgo. Todavía no han curado la insuficiencia cardíaca, por lo que lo que necesitamos en nuestro, esencialmente, en el maletín de nuestro médico es más de una herramienta. Ahora tenemos 3 herramientas, pero no son necesariamente suficientes para curar la enfermedad.

Y luego, la otra cosa que tengo que decir son los inhibidores de SGLT2… aunque son increíblemente efectivos en la diabetes tipo 2, y tenemos algunos análisis… que muestran que son efectivos en personas con diabetes tipo 1, al menos tan efectivos. como en la diabetes tipo 2. El problema con los medicamentos es que pueden inducir una condición llamada cetoacidosis, particularmente en personas que tienen diabetes tipo 1 y dependen de la insulina, y les pedimos a las personas que dejen de tomar el medicamento si no están comiendo porque es un riesgo. por volverse cetósico y desarrollar cetoacidosis. Y desafortunadamente, todavía no tenemos ensayos lo suficientemente grandes como para demostrarnos si el uso generalizado de estos medicamentos y la diabetes tipo 1 es seguro o no. Hicimos esto en nuestro ensayo EMPA-KIDNEY dándoles a todos los participantes un medidor de cetonas para controlar sus cetonas si se enfermaban, y tuvimos 1 episodio de cetoacidosis en los 68 pacientes que estaban en el ensayo que tenían diabetes tipo 1. También vimos efectos muy, muy impresionantes en el resultado general con los efectos que observamos en personas con diabetes tipo 1. Entonces, la principal necesidad insatisfecha es, en realidad, más ensayos en pacientes con diabetes tipo 1.

Horarios de farmacia: ¿Cómo complementan los inhibidores de SGLT2 las estrategias de tratamiento existentes para la enfermedad renal diabética? ¿Existen otras poblaciones de pacientes que puedan beneficiarse más de estas terapias?

Herrington: Bien, entonces los inhibidores de SGLT2 son casi como un regalo que se sigue dando. Hacen algo que es realmente útil: reducen el riesgo de IRA y reducen modestamente el potasio. De hecho, si observa todos los ensayos en conjunto, reducen las posibilidades de ser hospitalizado por un nivel alto de potasio. Ahora bien, el nivel alto de potasio es una de las cosas comunes que suceden a medida que se desarrolla y progresa la enfermedad renal, pero también es un efecto secundario común de ambos inhibidores de RAS, que demostraron ser beneficiosos hace 20 años, pero también de este nuevo receptor de mineralocorticoides no esteroides. antagonistas de finerenona. Y es posible que la combinación del uso de un inhibidor de SGLT2 con uno de estos otros medicamentos en realidad sea una combinación bastante agradable.

Entonces, en los ensayos de insuficiencia cardíaca, se sugirió que (esto fue en el ensayo EMPEROR-Reduced) el uso de empagliflozina reducía la posibilidad de detener el antagonista del receptor de mineralocorticoides. Y en un análisis reciente, que tiene aproximadamente 2 semanas de antigüedad, que analiza la credibilidad y la profundidad de los estudios sobre la enfermedad renal crónica (ERC), hemos visto un resultado similar en la población con ERC… muestra aproximadamente una reducción del 15 % en las posibilidades de necesidad de suspender su inhibidor de RAS. Por lo tanto, parece que la combinación de un inhibidor de SGLT2 con un inhibidor de RAS (o MRA) puede ser eficaz. Y vimos los resultados de un ensayo de fase 2 de un medicamento llamado BI 690517, y anunciaron el ensayo con 11,000 pacientes llamado Easy Kidney… donde uno de los inhibidores de SGLT2, empagliflozina, en combinación con [BI 690517]que se dirige a la vía de la aldosterona y aumentará el potasio, porque [researchers] Creo que los dos podrían funcionar muy bien juntos. Entonces, esa prueba comenzará a reclutar el próximo año.

Horarios de farmacia: ¿Cuáles son las consideraciones importantes y las mejores prácticas para prescribir y monitorear a los pacientes que toman inhibidores de SGLT2 y agonistas del receptor de GLP1 para garantizar su uso seguro y eficaz? ¿Hay algo específico que los farmacéuticos deban saber?

Herrington: Sabes, esta es una excelente pregunta. Entonces, parte de mi trabajo en los últimos 2 años ha sido trabajar con la Asociación del Riñón del Reino Unido desarrollando pautas para el uso de estos inhibidores de SGLT2, pero en realidad nos centramos mucho en las pautas para su implementación… tiene una sección completa dedicada a cómo usarlos. estas drogas.

Una de las cosas que diría es que cuando empiezo a tomar los medicamentos, les explico a los pacientes lo seguros y efectivos que son. En los metanálisis que hemos realizado, hemos demostrado en las poblaciones de estudio que el beneficio neto supera claramente los riesgos y este es particularmente el caso de las personas con ERC. Particularmente, [SGLT2 inhibitors are] en realidad, para personas con ERC sin diabetes, porque el principal efecto secundario de la cetoacidosis es realmente increíblemente raro en personas sin diabetes. Hay algunas cosas que preocupan a la gente y que les menciono a los pacientes. Entonces, ha habido cierta discusión sobre la amputación, así que si tienen una enfermedad activa del pie, las cancelo con mucho cuidado y a menudo no comienzo. [treatment] hasta que esa enfermedad esté bajo control.

Y la otra cosa que les menciono, si es posible, es que podrían contraer aftas, por lo que los hombres no siempre experimentan aftas (las personas con diabetes, tal vez las hayan experimentado), pero les explico que [clotrimazole] la crema podría ser útil. Y [patients] Si desarrollan dolor en la ingle, deben suspender el tratamiento. Entonces, una de las cosas que creo que es realmente importante decir es que si estos medicamentos, cuando los probamos, aunque tienen una disminución en la función renal a los pocos días de comenzar el tratamiento, eso en realidad es potencialmente un marcador del efecto de los medicamentos y no es necesariamente una razón para suspender el tratamiento. Las directrices de la Asociación del Riñón del Reino Unido alientan a las personas a no realizarse pruebas de forma rutinaria después de comenzar a tomar estos medicamentos. Controlamos de forma rutinaria el potasio y la creatinina después de comenzar con un inhibidor de RAS o finerenona, porque no vemos el riesgo asociado con ellos y no afecta la frecuencia del seguimiento de su ERC y eso debería continuar con la frecuencia que habría continuado independientemente. de iniciar el inhibidor de SGLT2.

Entonces, medicamentos increíblemente fáciles de comenzar, y deben ser iniciados por médicos de atención primaria, nefrólogos, cardiólogos, diabeólogos, no es necesario pedir permiso a ninguna de las otras especialidades. Creo que son tan sencillos de usar y tan seguros, que si crees que hay una indicación deberías iniciarlo.