Bloqueo de la producción de ADN en la terapia contra el cáncer dirigiéndose a la enzima POLtheta

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Gráficamente abstracto. Crédito: Informes de celda (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111716

BRCA1 (BReast CANcer Gene 1), un gen clave que se vuelve defectuoso en algunos casos, lo que provoca cáncer de mama y de ovario, juega un papel importante en los mecanismos de reparación del ADN del cuerpo. BRCA1, una vez mutado, puede causar el desarrollo de cáncer. Según el Centro de Cáncer Familiar de Mama y Ovario del Hospital General de Viena, se cree que si el gen BRCA1 o BRCA2 está mutado, la probabilidad de desarrollar cáncer de mama y de ovario aumenta al 85 % y al 53 % respectivamente.

Si bien las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 favorecen el crecimiento celular descontrolado, estas mutaciones también conducen a la desestabilización del material genético en la célula. Como resultado, estos tipos de células cancerosas dependen de otros mecanismos de reparación que pueden compensar estos defectos.

La dependencia de las células con genes BRCA1 o BRCA2 mutados de otros genes puede considerarse como el talón de Aquiles de las células cancerosas, ya que atacar otros genes de reparación del ADN puede dar lugar a una relación letal sintética.

Joanna Loizou, exlíder de grupo de investigación en CeMM y profesora asociada en el Centro Integral del Cáncer de la Universidad Médica de Viena, explica que “la letalidad sintética como concepto terapéutico para el tratamiento de cáncer de mama y cáncer de ovarios previene muy específicamente la división de las células cancerosas al tiempo que permite que las células sanas no se vean afectadas. Tales conceptos de terapia tienen ventajas sobre la quimioterapia tradicional”.

POLΘ llena el vacío en el ADN monocatenario

Las primeras autoras del estudio, Anna Schrempf y Sara Bernardo, se centraron en la enzima POLΘ (ADN polimerasa theta), que forma parte de la maquinaria de reparación del ADN de la célula y cuya pérdida es sintéticamente letal con mutaciones en BRCA1. Se ha demostrado que POLΘ desempeña un papel clave en la reparación de roturas de doble cadena de ADN.

En su estudio publicado en Informes de celdaambos investigadores demostraron que, además de esta función, POLΘ llena los vacíos de ADN monocatenario generados durante la replicación del ADN.

“Demostramos una función no descrita previamente para POLΘ, que nos brinda una mejor comprensión de su mecanismo de reparación del ADN y el importante papel que desempeña en la replicación del ADN. Al inhibir POLΘ con medicamentos, desestabilizamos el material genético de las células cancerosas con mutaciones en BRCA1 , ralentizando aún más la división celular y deteniendo el crecimiento”, explica Schrempf.

Ya se ha adoptado con éxito un enfoque similar en terapia contra el cáncer al inhibir PARP, una proteína que, similar a POLΘ, tiene una relación sintéticamente letal con las células deficientes en BRCA1. En aplicaciones clínicas, los tratamientos basados ​​en PARP resultaron ser muy exitosos, pero también se encontró que los pacientes desarrollaron tumores resistentes.

“Esto hace que sea aún más importante comprender el proceso de nuestros mecanismos de reparación de ADN en detalle e identificar posibles vías terapéuticas adicionales”, dice Loizou.

Más información:
Anna Schrempf et al, POLθ procesa brechas de ssDNA y promueve la progresión de la horquilla de replicación en células deficientes en BRCA1, Informes de celda (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111716

Proporcionado por la Academia de Ciencias de Austria

Citación: Bloqueo de la producción de ADN en la terapia del cáncer dirigiéndose a la enzima POLtheta (17 de noviembre de 2022) consultado el 17 de noviembre de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-11-blocking-dna-production-cancer-therapy.html

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