Científicos implican a genes no cardíacos en la cardiopatía congénita

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Dentro de las células embrionarias, proteínas específicas controlan la velocidad a la que se transcribe la información genética del ADN al ARN mensajero, un paso regulador crucial antes de que se creen las proteínas. Luego, los órganos se desarrollan y, con suerte, funcionan correctamente. Esas proteínas «reguladoras» específicas se llaman factores de transcripción, y hacen su trabajo uniéndose a secuencias de ADN específicas en el momento justo.

Los científicos han sabido que las mutaciones en tres factores de transcripción cardíaca (GATA4, NKX2-5 y TBX5) conducen a una variedad de estados de enfermedades cardíacas congénitas. Los investigadores han pensado que la incapacidad de estos genes mutados para «activar» los genes cardíacos es lo que condujo a la enfermedad cardíaca.

Ahora, el laboratorio de Frank Conlon, PhD, profesor de biología y genética en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, descubrió que hay más en la historia. Se trata de genes no cardíacos, además de responder a una pregunta con la que los investigadores han luchado durante años.

Aparte de los factores de transcripción antes mencionados, investigaciones anteriores mostraron que una subunidad del complejo proteico llamada CHD4 parece desempeñar un papel importante en la cardiopatía congénita. Eliminarlo provoca la muerte embrionaria en modelos animales. Las mutaciones en él causan problemas importantes con las proteínas involucradas en el desarrollo óseo y muscular.

Resulta que CHD4 es esencial para numerosos eventos de desarrollo, como garantizar el momento adecuado del cambio de linajes de células madre a tipos de células diferenciadas, es decir, el momento en que las células madre se convierten en, por ejemplo, células cardíacas o células musculares de las piernas. CDH4 también es esencial para mantener la diferenciación celular, manteniendo las células cardíacas sanas. Y CDH4 es un jugador en la activación de procesos celulares para hacer frente al daño del ADN.

Sin embargo, CHD4 no puede unirse al ADN. Debe llevarse a una ubicación específica, o loci genético, de un gen cardíaco para que haga su trabajo. Entonces, los científicos no pudieron responder la pregunta clave de cómo CHD4 desempeñó su papel en la enfermedad cardíaca.

El laboratorio de Conlon, en colaboración con colegas de UNC-Chapel Hill, Princeton y el Boston Children’s Hospital, muestra que GATA4, NKX2-5 y TBX5 interactúan con CHD4 dentro del corazón embrionario, reclutándolo para la acción, y así es como CHD4 desempeña su papel en salud y enfermedad del corazón.

Estos hallazgos, publicados en la revista Genes y desarrolloimplican que los estados de enfermedad cardíaca no solo se deben a la pérdida de la expresión de genes cardíacos, sino que el reclutamiento de CHD4 por parte de estos genes puede conducir a una expresión errónea de genes no cardíacos, lo que finalmente conduce a un desarrollo cardíaco defectuoso.

Para poner a prueba esta implicación, Conlon y sus colaboradores eliminaron el sitio de unión de Nkx2-5 en el gen del músculo esquelético Acta1 en ratones e, independientemente, el sitio de unión de GATA4 en el gen del músculo liso Myh11.

«En ambos casos, la mutación condujo a la expresión inapropiada de los genes no cardíacos en el corazón de manera dominante», dijo Conlon, miembro del Instituto del Corazón McAllister de la UNC. «Esto proporciona un mecanismo para la prevalencia de enfermedades cardíacas congénitas en humanos con solo una copia mutada de Nkx2-5, Gata4 o Tbx5».

Otros autores incluyen, co-primeros autores Zachary L. Robbe y Wei Shi en el laboratorio de Conlon; Lauren K. Wasson, Angel P. Scialdone, Caralynn M. Wilczewski1, Austin J. Hepperla e Ian J. Davis en UNC-Chapel Hill; Brynn N. Akerberg y William T. Pu del Boston Children’s Hospital; e Ileana M. Cristea y Xinlei Sheng en la Universidad de Princeton.

Este trabajo fue apoyado por subvenciones del NIH/NHLBI (R01HL156424) a Frank Conlon, y (R01HD089275) a Frank Conlon e Ileana Cristae, y (NIH-2UM1HL098166) a William Pu.

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