Científicos resuelven misterio de acumulación anormal de proteínas: Xinhua

Esta foto de Yinsheng Wang, profesor de la Universidad de California, Riverside, está publicada en el sitio web de la universidad. (Crédito: Universidad de California, Riverside)

Estos resultados revelaron una nueva función patológica de m1A: unirse a TDP-43 y provocar sus propiedades bioquímicas y biofísicas aberrantes, lo que explica el papel de esta proteína en muchas enfermedades neurológicas.

LOS ÁNGELES, 10 nov (Xinhua) — Un equipo de investigación dirigido por el profesor Yinsheng Wang de la Universidad de California en Riverside, publicó el jueves un nuevo estudio en la revista Nature y descubrió un nuevo modelo mecanicista que conduce a una expansión repetida de nucleótidos. a enfermedades neurodegenerativas.

Los nucleótidos son los componentes básicos del ADN y el ARN. El ADN y el ARN contienen cada uno cuatro bases, a saber, adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T en el ADN) o uridina (U en el ARN). A veces, los genes pueden contener segmentos de varios nucleótidos que se repiten muchas veces, lo que se denomina expansión de repetición de microsatélites. Una vez que la expansión sea excesiva, provocará algunas enfermedades neurológicas.

Investigaciones anteriores demostraron que las repeticiones CAG (citosina, adenina, guanina) más largas en el ARN se asocian con enfermedades neurodegenerativas más graves y de aparición más temprana.

En el estudio, el equipo de investigación dirigido por Wang descubrió por primera vez que la A en el ARN repetido CAG está metilada en N1-metiladenosina (m1A), y el grado de metilación en la repetición CAG aumentó significativamente con el aumento del número de repeticiones.

Además, m1A se une directamente a TDP-43 (una proteína de unión de ADN-ARN que normalmente se encuentra en el núcleo con un peso molecular de 43 KD), lo que hace que la proteína se ubique erróneamente en el citoplasma y forme agregados similares a geles, lo cual es consistente con la proteína. Anormalidades de acumulación observadas en enfermedades neurodegenerativas.

La metilación de m1A está catalizada por la metiltransferasa m1A, un complejo enzimático heterodímero, en el que el TRMT61A altamente conservado, desde invertebrados hasta humanos, es la subunidad catalítica del complejo de metiltransferasa.

Los autores revelaron que se requiere TRMT61A para que la A en el ARN repetido CAG se metatile a m1A, y la enzima ALKBH3 es responsable de la desmetilación de m1A de nuevo a A.

Para estudiar el impacto de m1A en el ARN de expansión de repeticiones CAG en enfermedades neurodegenerativas, los investigadores construyeron un modelo de Caenorhabditis elegans (Q67) de neuronas con 67 repeticiones CAG y un modelo de Drosophila (Q78) con 78 repeticiones CAG.

Tanto la red neuronal de Q67 como la de Q78 muestran una degeneración significativa. Sin embargo, en C. elegans transgénico que expresa ALKBH3 humano, los signos de degeneración neuronal se reducen, mientras que C. elegans que expresa un ALKBH3 humano mutante catalíticamente inactivo no produjo estas mejoras. Esto sugiere que m1A promueve la neurotoxicidad del ARN repetido CAG, y la reducción de la fracción m1A mitiga el efecto tóxico.

Para descubrir cómo m1A promueve la neurotoxicidad, los investigadores examinaron varias proteínas de unión a m1A, incluidas TDP-43, YTHDF1-3 y DDX56. Entre ellos, TDP-43 se unía más a m1A, tenía la capacidad de unión más fuerte y, preferentemente, la unión de m1A en el ARN repetido CAG en las células.

Estructuralmente, TDP-43 contiene dos motivos de reconocimiento de ARN (RRM), en los que se requieren residuos de aminoácidos aromáticos altamente conservados para sus interacciones. Se demostró que m1A induce una localización errónea citoplásmica de TDP-43 y, cuando se cultivan conjuntamente, TDP-43 y m1A se combinan para facilitar una transición de TDP-43 similar a un líquido a un gel. m1A en el ARN repetido CAG también promueve el secuestro de TDP-43 en gránulos de estrés en las células.

Estos resultados revelaron una nueva función patológica de m1A: unirse a TDP-43 y provocar sus propiedades bioquímicas y biofísicas aberrantes, lo que explica el papel de esta proteína en muchas enfermedades neurológicas.

Se observa que la neurotoxicidad observada en los trastornos de expansión de repeticiones CAG también puede surgir de otros mecanismos, por ejemplo, proteínas que contienen poliglutamina traducidas de los ARN portadores de repeticiones CAG y la siguiente perturbación del sistema ubiquitina-proteosoma. Por lo tanto, es probable que múltiples mecanismos contribuyan simultáneamente a las enfermedades neurodegenerativas causadas por expansiones de repeticiones de nucleótidos.

La nueva función patológica de m1A en el ARN repetido CAG sugiere nuevas terapias para tratar enfermedades neurodegenerativas. Específicamente, la identificación de las dos enzimas, metiltransferasa (TRMT61A) y desmetilasa (ALKBH3) para m1A, proporciona una base molecular sólida para tales esfuerzos futuros. Los tratamientos que se dirigen al proceso de metilación/desmetilación de m1A pueden tener el potencial terapéutico de reducir la neurodegeneración y aumentar la esperanza de vida de los pacientes. ■