Combinación de ruxolitinib/pomalidomida muestra viabilidad en mielofibrosis con anemia

Se encontró que un régimen combinado compuesto por ruxolitinib y pomalidomida era seguro y factible en una cohorte de pacientes de riesgo intermedio-2 y alto con mielofibrosis primaria o secundaria y anemia, según los datos del ensayo de fase 1b/2 MPNSG-0212.

Se encontró que un régimen combinado compuesto por ruxolitinib (Jakafi) y pomalidomida (Pomalyst) era seguro y factible en una cohorte de pacientes de riesgo intermedio-2 y alto con mielofibrosis primaria o secundaria y anemia, según los datos de la fase 1b/2 Ensayo MPNSG-0212 (NCT01644110).1

Los datos de la cohorte 1 (n = 39) mostraron que la combinación provocó una tasa de respuesta del 21 % al final del ciclo 12, con una tasa de beneficio clínico (CBR) del 13 %; El 67% de los pacientes no respondieron/no obtuvieron beneficio clínico del tratamiento. El beneficio clínico se evaluó retrospectivamente para esta cohorte. El 46 % de los 39 pacientes continuaron el tratamiento más allá de este ciclo, el 38 % recibió tratamiento durante más de 30 ciclos y el 8 % estaba en tratamiento a largo plazo.

Entre los de la cohorte 2 (n = 49), la tasa de respuesta lograda al final del ciclo 12 fue del 10 %, con una CBR del 29 %; El 61% de los pacientes no respondieron ni obtuvieron beneficio clínico del tratamiento. Para esta cohorte, se evaluó prospectivamente el beneficio clínico. En este grupo, el 39 % continuó el tratamiento más allá de este ciclo, el 6 % recibió tratamiento durante más de 30 ciclos y el 6 % seguía en tratamiento.

Además, se encontró que la mediana de supervivencia general (SG) fue más corta en la cohorte 2 frente a la cohorte 1, a 2,6 años y 3,6 años, respectivamente, aunque no se determinó que esta diferencia entre las cohortes fuera estadísticamente significativa.

Aunque se ha demostrado que el tratamiento con ruxolitinib alivia los síntomas asociados con la enfermedad, como la esplenomegalia en esta población de pacientes, el manejo de la citopenia sigue siendo un desafío. Los datos anteriores del ensayo MPNSG-0109 mostraron que la monoterapia con pomalidomida mejoró la citopenia en un 14 % cuando se administró en una dosis diaria de 0,5 mg y en un 29 % cuando se administró en una dosis diaria de 2 mg.

Estos hallazgos apoyaron la racionalidad para explorar el doblete en pacientes con mielofibrosis y anemia, definida como una hemoglobina de menos de 10 g/dL y/o dependencia de transfusiones de glóbulos rojos (RBC).

El ensayo académico, abierto, de fase 1b/2 inscribió a personas con mielofibrosis primaria o secundaria y anemia que tenían un recuento de plaquetas superior a 100/nL y no eran elegibles para someterse a un trasplante de células madre. Los pacientes no podían haber recibido previamente un fármaco inmunomodulador en los últimos 3 meses o ruxolitinib en los últimos 14 días.

Los puntos finales clave de eficacia al final del ciclo 12 incluyeron la tasa de respuesta de acuerdo con los criterios de tratamiento e investigación de neoplasias mieloproliferativas del Grupo de trabajo internacional, la tasa de independencia de la transfusión de glóbulos rojos y el beneficio clínico. Los investigadores también evaluaron la seguridad, la calidad de vida, la supervivencia libre de progresión y la SG.

La cohorte 1 recibió ruxolitinib en una dosis dos veces al día de 10 mg en combinación con pomalidomida administrada en una dosis fija de 0,5 mg al día. La cohorte 2 recibió 10 mg de ruxolitinib dos veces al día más pomalidomida a partir de 0,5 mg, aumentó a 1 mg después del ciclo 3 en el 73 % de los pacientes y a 2 mg después del ciclo 6 en el 40 % de los pacientes.

Se permitieron modificaciones de dosis y los investigadores evaluaron a los pacientes cada 28 días.

De los 92 pacientes inscritos en el ensayo, 88 tenían datos clínicos evaluables al final del ciclo 12; esto incluyó a 39 pacientes en la cohorte 1 y 49 pacientes en la cohorte 2. Seis pacientes seguían en tratamiento después del ciclo 12; esto incluyó 3 pacientes de la cohorte 1 y 3 pacientes de la cohorte 2. Ochenta y dos pacientes interrumpieron el tratamiento: 36 pacientes de la cohorte 1 y 46 pacientes de la cohorte 2. La mediana de duración del tratamiento en la cohorte 1 (rango, 2-98) y la cohorte 2 (rango, 3-46) fue de 12 ciclos.

La mediana de edad de los pacientes en la cohorte 1 fue de 72 años (rango, 49-83) frente a 70 años (rango, 52-86) en la cohorte 2; El 15 % y el 44 % de los pacientes, respectivamente, recibieron tratamiento previo con ruxolitinib. Además, el 26 % de los de la cohorte 1 tenían dependencia de transfusiones de glóbulos rojos al inicio frente al 35 % de los de la cohorte 2. Con respecto al riesgo según el Dynamic International Prognostic Scoring System, el 3 % de los de la cohorte 1 tenían enfermedad de bajo riesgo, el 8 % tenían enfermedad de riesgo intermedio-1, el 64% tenía enfermedad de riesgo intermedio-II y el 25% tenía enfermedad de alto riesgo; en la cohorte 2, estas tasas fueron 0%, 8%, 67% y 26%, respectivamente.

Los datos adicionales presentados durante el Congreso EHA de 2022 mostraron que el tratamiento previo con ruxolitinib no afectó la SG ni la respuesta al tratamiento con la combinación.

Además, en 92 pacientes se detectaron 418 mutaciones, con una mediana de 5 mutaciones por paciente (rango, 1-11). En la cohorte 1, el 54 % de los pacientes tenía al menos 1 mutación HMR frente al 57 % de los de la cohorte 2. La frecuencia de mutaciones en ASXL1, SRSF2, EZH2y IDH2 se encontró que eran comparables entre las cohortes.

En general, la secuenciación dirigida de próxima generación de 269 genes no mostró un patrón mutacional distinto relacionado con la respuesta al doblete. Sin embargo, los investigadores no observaron que aquellos que tenían más de 3 mutaciones experimentaron una mediana de SG peor que los que no las tenían, a los 1,2 años frente a los 4 años (PAGS = .002).

Se están realizando análisis más detallados.

Con respecto a la seguridad, los efectos adversos graves informados con el régimen, independientemente de la cohorte, incluyeron neumonía, transformación leucémica, isquemia del sistema nervioso central, shock séptico o sepsis, descompensación cardíaca, hemoglobina, infección articular y neutropenia febril.

Referencia

Stegelmann F, Jahn E, Koschmieder S, et al. Resultados clínicos y genéticos del ensayo fase IB/II MPNSG-0212: ruxotlinib más pomalidomida en mielofibrosis con anemia. Presentado en: Congreso EHA 2022; 9-12 de junio de 2022; Viena, Austria.

Leave a Reply

Your email address will not be published.

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.