Cómo aprenden las células inmunitarias a distinguir a un amigo de un enemigo

El sistema inmunológico humano es un mecanismo de defensa casi perfecto. Protege al cuerpo de bacterias, virus y otros patógenos que causan enfermedades. Detecta tumores nacientes y los erradica. Limpia los desechos celulares en el sitio de la lesión o infección.

Para realizar sus innumerables funciones, el sistema inmunitario debe, sobre todo, diferenciar entre lo propio y lo ajeno, una notable capacidad selectiva que le permite detectar y desactivar agentes nocivos sin afectar los propios tejidos del cuerpo.

Si el sistema inmunitario no logra hacer esta distinción, puede lanzar un ataque contra el cuerpo por error, causando trastornos autoinmunes.

Los investigadores han conocido el principio general que subyace a esta capacidad selectiva durante algún tiempo, pero la forma exacta en que las células inmunitarias aprenden a distinguir a un amigo de un enemigo sigue sin entenderse bien.

Ahora, un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard identifica un nuevo mecanismo que explica cómo las tropas inmunitarias más poderosas del cuerpo, las células T, aprenden a diferenciarse entre sí y no.

El trabajo, realizado principalmente en ratones, fue publicado en línea el 16 de junio en Célula y está programado para aparecer en la edición impresa del 7 de julio.

La investigación muestra que la glándula del timo, el órgano donde nacen y se forman las células T, educa a las células inmunitarias nacientes exponiéndolas a proteínas producidas por las células del timo que imitan varios tejidos en todo el cuerpo. Específicamente, la investigación demuestra que al asumir diferentes identidades, estas células tímicas especializadas anticipan las autoproteínas de células T maduras que encontrarían una vez que dejen su glándula tímica nativa.

“Piense en ello como si su cuerpo fuera recreado en el timo”, dijo el autor principal del estudio. Diana Mathis, profesor de inmunología en la Escuela de Medicina de Harvard. “Para mí, fue una revelación poder ver con mis propios ojos células parecidas a músculos en el timo o varios tipos muy diferentes de células intestinales”.

Los hallazgos, dijo Mathis, arrojan luz sobre cómo el sistema inmunitario adaptativo adquiere su capacidad para distinguir a un amigo de un enemigo. Los fallos en este crítico sistema de reconocimiento pueden tener graves consecuencias.

“Nuestro sistema inmunológico es súper poderoso. Puede matar cualquier célula de nuestro cuerpo, puede controlar cualquier patógeno que encontremos, pero ese poder conlleva una gran responsabilidad”, dijo el primer autor del estudio. daniel michelsonestudiante de MD/PhD en la Escuela de Medicina de Harvard e investigadora en el Laboratorio Mathis/Benoist. “Si ese poder no se controla, puede ser letal. En algunas enfermedades autoinmunes, es letal.”

Escuela de células T

Las células T, llamadas así porque maduran y aprenden a hacer su trabajo en el timo antes de ser liberadas en el cuerpo, son las fuerzas de élite del sistema inmunitario encargadas de múltiples funciones. Reconocen y eliminan patógenos y células cancerosas; forman memoria a largo plazo de virus y bacterias encontrados en el pasado; regulan la inflamación y reducen la inmunidad hiperactiva.

Pero, ¿cómo sabe una célula T recién nacida que nunca salió del timo qué proteínas son propias del cuerpo y cuáles presagian la presencia del enemigo?

“Las células T se educan en el timo, pero el timo no es un intestino, no es un páncreas”, dijo Michelson. “No hay ninguna razón por la que estas células T puedan reconocer estos órganos antes de que abandonen el timo”.

Los investigadores sabían que este entrenamiento temprano tiene lugar en el timo, pero las herramientas de enseñanza precisas que usa la glándula los han eludido.

Una explicación molecular para una observación centenaria

Hasta mediados del siglo XX, el timo despertó poco interés científico porque se consideraba vestigial, dijo Michelson. Pero ya a mediados del siglo XIX, mucho antes de que los científicos supieran qué hace el timo o que existiera un sistema inmunitario adaptativo, los biólogos ya habían notado células en el timo que parecían fuera de lugar. Mirando en sus microscopios a lo largo de las décadas, vieron células que parecían provenir de músculos, intestinos y piel. Sin embargo, el timo no era ninguno de los anteriores. Las observaciones no tenían sentido.

La investigación recientemente publicada se remonta a un hallazgo muy antiguo y lo coloca en un contexto molecular completamente nuevo, dijo Michelson.

El estudio mostró que estas células maestras, denominadas células miméticas por su capacidad para imitar diferentes tejidos, funcionan cooptando varios factores de transcripción, proteínas que impulsan la expresión de genes exclusivos de tejidos específicos. Cuando lo hacen, las células miméticas adoptan efectivamente las identidades de tejidos como la piel, el pulmón, el hígado o el intestino. Luego se presentan a las células T inmaduras para enseñarles la autotolerancia, según mostraron los experimentos del equipo.

El trabajo muestra que las células T en entrenamiento que reaccionan por error contra las autoproteínas reciben una orden para autodestruirse o se reutilizan en otros tipos de células T que no matan sino que impiden que otras células inmunitarias ataquen.

“El timo dice: esta célula es autorreactiva, no la queremos en nuestro repertorio, deshagámonos de ella”, dijo Michelson.

Giro de la trama

Hasta ahora, se pensaba que la eliminación de las células T autorreactivas estaba regulada en gran medida por una sola proteína llamada AIRE. El laboratorio de Mathis/Benoist fue fundamental para dilucidar la función de AIRE. Los defectos en esta proteína pueden conducir a un síndrome inmunológico grave caracterizado por el desarrollo de múltiples tipos de trastornos autoinmunes.

Mathis y Michelson iniciaron su investigación actual buscando mapear las vías moleculares involucradas en la función AIRE. En cambio, encontraron muchas células en el timo que no expresaban la proteína AIRE pero que aún eran capaces de adoptar las identidades de diferentes tipos de tejidos. AIRE, se dieron cuenta los investigadores, era solo una parte de la historia.

Los investigadores dicen que es probable que las células miméticas recién identificadas desempeñen un papel en varias enfermedades autoinmunes asociadas con los tipos de tejido que imitan, una hipótesis que planean seguir.

“Creemos que es un descubrimiento emocionante que puede abrir una visión completamente nueva de cómo surgen ciertos tipos de enfermedades autoinmunes y, más ampliamente, de los orígenes de la autoinmunidad”, dijo Mathis.

Los investigadores dijeron que sus próximos pasos son adquirir una comprensión aún más profunda de los mecanismos moleculares que subyacen a la educación de las células T, estudiar la asociación entre los tipos de células miméticas individuales y la función y disfunción de las células T, y determinar cómo se desarrolla el mecanismo en el ser humano. timo

Referencia: Michelson DA, Hase K, Kaisho T, Benoist C, Mathis D. Las células epiteliales tímicas cooptan factores de transcripción que definen el linaje para eliminar las células T autorreactivas. Célula. 2022. doi: 10.1016/j.cell.2022.05.018

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