Cómo una mutación en la microglia eleva el riesgo de Alzheimer

“Esta mutación TREM2 R47H/+ es un factor de riesgo bastante importante para la enfermedad de Alzheimer”, dijo el autor principal del estudio, Jay Penney, ex postdoctorado en el laboratorio del MIT del profesor Li-Huei Tsai de Picower. Penney es ahora profesora asistente entrante en la Universidad de la Isla del Príncipe Eduardo. “Este estudio añade evidencia clara de que la disfunción de la microglía contribuye al riesgo de enfermedad de Alzheimer”.

En el estudio de la revista GLIA, el equipo de Tsai y Penney muestra que la microglía humana con la mutación R47H/+ en la proteína TREM2 presenta varios déficits relacionados con la patología del Alzheimer. La microglía mutante es propensa a la inflamación, pero responde peor a la lesión neuronal y es menos capaz de eliminar desechos dañinos, incluida la proteína beta amiloide característica del Alzheimer. Y cuando los científicos transfirieron la microglía humana mutante TREM2 al cerebro de ratones, los ratones sufrieron una disminución significativa en el número de sinapsis o conexiones entre sus neuronas, lo que puede alterar los circuitos que permiten funciones cerebrales como la memoria.

El estudio no es el primero en preguntar cómo la mutación TREM2 R47H/+ contribuye al Alzheimer, pero puede avanzar en la comprensión emergente de los científicos, dijo Penney. Los primeros estudios sugirieron que la mutación simplemente despojó a la proteína de su función, pero la nueva evidencia pinta un panorama más profundo y matizado. Si bien la microglía muestra una eliminación de desechos reducida y una respuesta a las lesiones, se vuelve hiperactiva de otras maneras, como su inflamación excesiva y la poda de sinapsis.

“Hay una pérdida parcial de función, pero también una ganancia de función para ciertas cosas”, dijo Penney.

Microglía que se porta mal

En lugar de confiar en modelos de ratón con la mutación TREM2 R47H/+, Penney, Tsai y sus coautores centraron su trabajo en cultivos de células de microglía humana. Para ello utilizaron una línea de células madre derivadas de células de la piel donadas por una mujer sana de 75 años. Luego, en algunas de las células madre utilizaron la edición del gen CRISPR para insertar la mutación R47H/+ y luego cultivaron células madre editadas y sin editar para convertirlas en microglía. Esta estrategia les proporcionó un suministro de microglía mutada y microglía sana, para actuar como controles experimentales, que por lo demás eran genéticamente idénticos.

Luego, el equipo examinó cómo albergar la mutación afectaba la expresión de sus genes en cada línea celular. Los científicos midieron más de 1.000 diferencias, pero un hallazgo especialmente notable fue que la microglía con la mutación aumentó la expresión de genes asociados con la inflamación y las respuestas inmunes. Luego, cuando expusieron la microglía en cultivo a sustancias químicas que simulan la infección, la microglía mutante demostró una respuesta significativamente más pronunciada que la microglía normal, lo que sugiere que la mutación hace que la microglía sea mucho más propensa a la inflamación.

En experimentos adicionales con las células, el equipo las expuso a tres tipos de desechos que la microglia normalmente elimina en el cerebro: mielina, proteínas sinápticas y beta amiloide. La microglía mutante se aclaró menos que las sanas.

Otra función de la microglía es responder cuando las células, como las neuronas, se lesionan. El equipo de Penney y Tsai cultivó microglía y neuronas y luego las bombardeó con un láser. Durante los siguientes 90 minutos después de la lesión, el equipo siguió el movimiento de la microglía circundante. En comparación con la microglía normal, aquellos con la mutación resultaron menos propensos a dirigirse hacia la célula lesionada.

Finalmente, para probar cómo actúa la microglía mutante en un cerebro vivo, los científicos trasplantaron microglía de control mutante o sana en ratones en una región del cerebro centrada en la memoria llamada hipocampo. Luego, los científicos tiñeron esa región para resaltar varias proteínas de interés. Tener microglía humana normal o mutante no importó para algunas medidas, pero las proteínas asociadas con las sinapsis se redujeron considerablemente en ratones donde se implantó la microglía mutada.

Al combinar la evidencia de las mediciones de la expresión genética y la evidencia de los experimentos de la función de la microglia, los investigadores pudieron formular nuevas ideas sobre lo que impulsa al menos parte del mal comportamiento microglial. Por ejemplo, el equipo de Penney y Tsai notó una disminución en la expresión de una proteína receptora “purinérgica” que implica detectar lesiones neuronales, lo que quizás explique por qué la microglía mutante tuvo dificultades con esa tarea. También observaron que los ratones con la mutación sobreexpresaban proteínas “complementarias” utilizadas para marcar las sinapsis para su eliminación. Eso podría explicar por qué la microglia mutante era demasiado entusiasta en eliminar las sinapsis en los ratones, dijo Penney, aunque el aumento de la inflamación también podría causar eso al dañar las neuronas en general.

A medida que los mecanismos moleculares subyacentes a la disfunción microglial se vuelvan más claros, dijo Penney, los desarrolladores de fármacos obtendrán conocimientos críticos sobre las formas de abordar el mayor riesgo de enfermedad asociado con la mutación TREM2 R47H/+.

“Nuestros hallazgos resaltan múltiples efectos de la mutación TREM2 R47H/+ que probablemente subyacen a su asociación con el riesgo de enfermedad de Alzheimer y sugieren nuevos nodos que podrían explotarse para una intervención terapéutica”, concluyen los autores.

Además de Penney y Tsai, los otros autores del artículo son William Ralvenius, Anjanet Loon, Oyku Cerit, Vishnu Dileep, Blerta Milo, Ping-Chieh Pao y Hannah Woolf.

La Fundación de la Familia Robert A. y Renee Belfer, el Fondo Cure Alzheimer, los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación JPB, el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria y el Programa Científico de la Frontera Humana proporcionaron fondos para el estudio.