Determinación de los impulsores de la degradación de proteínas extracelulares

Los investigadores han identificado los impulsores de una vía de degradación de proteínas extracelulares, que podrían ser la clave para una nueva generación de terapias.

En un estudio reciente, químicos de Universidad Stanford (CA, EE. UU.) han descubierto cómo se marcan las proteínas defectuosas para su destrucción. Utilizando un enfoque de detección genética y proteómica, los investigadores identificaron algunos de los determinantes de la degradación de proteínas objetivo. Sus hallazgos abren la puerta al desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento para combatir enfermedades causadas por proteínas destructivas.

Las proteínas son importantes para el funcionamiento saludable del cuerpo pero, a veces, pueden volverse defectuosas o destructivas. La mayoría de las terapias que se dirigen a proteínas defectuosas o destructivas funcionan bloqueando la función de la proteína, pero esto no siempre es efectivo; Algunas proteínas pueden adaptarse para dejar de reaccionar a su “interruptor de apagado” normal o simplemente son demasiado difíciles de bloquear.

La degradación dirigida de proteínas (TPD) es una estrategia terapéutica prometedora que reutiliza la maquinaria dentro de la célula para atacar las proteínas defectuosas y destruirlas. Una de esas tecnologías, las quimeras dirigidas a lisosomas (LYTAC), pueden marcar con precisión proteínas extracelulares destructivas o proteínas de la membrana celular para su entrega al lisosoma, la principal maquinaria de degradación de la célula. Sin embargo, hasta ahora no estaba claro cómo funcionan exactamente los LYTAC.

En el estudio, el equipo de Stanford intentó identificar los determinantes de la degradación de proteínas en el lisosoma. Utilizando un enfoque de detección genética imparcial, el equipo llevó a cabo una detección de desactivación CRISPR de todo el genoma combinada con varias técnicas proteómicas, incluida la inmunoprecipitación y la proteómica de la superficie celular, para identificar factores que determinan la degradación de proteínas dirigida por los LYTAC.

Tienes que saber cómo plegarlas: nuevo modelo computacional para predecir el plegamiento de proteínas

Un nuevo modelo estadístico demuestra la capacidad de predecir correctamente los mecanismos de plegamiento de proteínas grandes y pequeñas.

A partir de la pantalla, el equipo identificó dos vías que impactaban la degradación mediada por LYTAC.

En primer lugar, descubrieron que la degradación se bloqueaba mediante la modificación postraduccional de las proteínas con un azúcar llamado manosa-6-fosfato (M6P), que actúa como marcador de la destrucción de las proteínas. Se descubrió que las proteínas modificadas con M6P previenen el transporte mediado por LYTAC de proteínas defectuosas a la maquinaria de degradación al bloquear la unión de los LYTAC al receptor necesario para la internalización, el receptor de manosa 6-fosfato independiente de cationes (CI-M6PR). Los investigadores también observaron que, una vez unidos a un receptor y dentro de la célula, los LYTAC eran reciclados por el complejo retrómero de la célula, devolviendo los complejos LYTAC-CI-M6PR desde el endosoma a la superficie celular, contrarrestando así su actividad de degradación.

Sorprendentemente, el equipo también identificó un vínculo entre los LYTAC y una proteína interna llamada CUL3. Si bien la relación entre LYTAC y CUL3 no está clara, descubrieron que un nivel más alto de CUL3 se asociaba con una degradación de proteínas más efectiva por parte de LYTAC. Esto sugiere que CUL3 podría usarse como indicador de si es probable que los pacientes respondan bien a la terapia con LYTAC.

Este estudio representa un paso fundamental hacia una mayor comprensión de cómo se puede manipular la degradación específica de proteínas para mejorar la actividad de degradación, por ejemplo interrumpiendo la producción de manosa-6-fosfato o la maquinaria de reciclaje de la célula, y servirá de base para el diseño de la próxima generación. estrategias de focalización. Por lo tanto, estos hallazgos tienen implicaciones importantes para el desarrollo de nuevas terapias para enfermedades causadas por proteínas, como enfermedades autoinmunes, trastornos relacionados con la edad y trastornos de almacenamiento lisosomal.

“Comprender exactamente cómo se transportan las proteínas a los lisosomas para ser descompuestas puede ayudarnos a aprovechar el poder innato de una célula para deshacernos de las proteínas que causan tanto daño al cuerpo humano”, dijo Carolyn Bertozzi, autora principal del estudio. “El trabajo realizado aquí es una mirada clara a un proceso intracelular típicamente opaco, y arroja luz sobre un nuevo mundo de posibles descubrimientos de fármacos”.