Dextrometorfano-bupropión en la depresión

Un nuevo tratamiento combinado de tos, tos para la depresión. Los investigadores realizaron un ECA de dextrometorfano-bupropión en el trastorno depresivo mayor.

ACTUALIZACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

Son comunes las respuestas parciales o inadecuadas a los antidepresivos, cuyos mecanismos involucran principalmente las vías de las monoaminas.1,2 Múltiples líneas de evidencia sugieren que el sistema glutamatérgico también está involucrado en la fisiopatología de depresión. El dextrometorpahn es un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato y un agonista del receptor sigma-1, los cuales modulan la neurotransmisión del glutamato. La utilidad clínica del dextrometorfano está limitada por el extenso metabolismo de CYP2D6.3 AXS-05, una tableta oral que combina dextrometorfano y bupropión, está formulada para aumentar la biodisponibilidad y la vida media del dextrometorfano a través de la inhibición de su metabolismo por bupropión, y está en desarrollo para el tratamiento de trastorno depresivo mayor (MDD).

El estudio actual

tabuteau y colegas4 realizó un ensayo controlado activo, aleatorizado, doble ciego, de fase 2, de 6 semanas, de AXS-05 en MDD en 4 sitios en los EE. UU. Usaron específicamente la confirmación de la gravedad de la enfermedad a través de una evaluación independiente y un cegamiento integral de los sitios de ensayo para abordar los factores que pueden contribuir a la mala detección de la señal en los ensayos clínicos.5 Incluyeron pacientes de 18 a 65 años de edad con DSM-5 MDD y un episodio depresivo mayor moderado o severo actual. Los sujetos tenían una puntuación ≥ 25 en la escala de calificación de depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) y una puntuación ≥ 4 en la escala de gravedad ClinicalGlobal Impressions (CGI-S). Los criterios de exclusión fueron trastorno bipolar, trastorno de pánico, TOC, depresión resistente al tratamiento (≥ 2 ensayos fallidos de antidepresivos en el episodio actual), trastorno por uso de sustancias en el último año, antecedentes de trastorno psicótico en la vida, riesgo de suicidio clínicamente significativo y antecedentes de convulsiones trastorno. Los participantes fueron asignados al azar 1:1 a dextrometorfano-bupropión (45 mg/105 mg) o bupropión (105 mg) una vez al día durante 3 días y luego dos veces al día.

La variable principal de eficacia fue el cambio desde el inicio hasta la semana 6 en la puntuación total de MADRS. Los criterios de valoración secundarios fueron la respuesta clínica (≥ 50 % de reducción en la puntuación total de la MADRS) o la remisión (puntuación total de la MADRS ≤ 10), las puntuaciones de CGI-S y CGI-Improvement, las puntuaciones en el Inventario rápido de sintomatología depresiva de 16 ítems autoevaluado ( QIDS-SR) y puntuación MADRS-6. Los pacientes del estudio también hicieron un seguimiento diario de su estado de ánimo con una escala análoga visual del estado de ánimo. La población de seguridad del estudio incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos 1 dosis del medicamento del estudio. La población de eficacia incluyó a todos los pacientes con gravedad de la enfermedad confirmada por el evaluador independiente que fueron aleatorizados, recibieron al menos 1 dosis del medicamento del estudio y tuvieron al menos 1 evaluación posterior al inicio. Las variables de eficacia que evalúan un cambio desde el inicio se analizaron utilizando modelos mixtos con medidas repetidas. Aquellas variables de eficacia relacionadas con porcentajes se analizaron mediante pruebas de chi-cuadrado.

Los autores aleatorizaron a 97 pacientes, de los cuales la evaluación independiente no logró confirmar el diagnóstico o la gravedad en 17 pacientes, lo que resultó en 80 pacientes. Setenta y cuatro de los 80 pacientes completaron el ensayo. El cumplimiento medio del tratamiento fue > 90 % en ambos grupos según el recuento de comprimidos. No significativamente hubo más mujeres, negros o afroamericanos, e hispanos o latinos en el grupo de bupropión (p > 0,15 para cada uno). El dextrometorfano-bupropión se asoció con una reducción significativamente mayor en las puntuaciones de MADRS frente a bupropión (-13,7 frente a -8,8 puntos, tamaño del efecto = 1,2), con diferencias estadísticamente significativas a partir de la semana 2. Respuesta (60,5 % frente a 40,5 %) y remisión (46,5 % versus 15,2%) en la semana 6 fue significativamente más probable en el grupo de dextrometorfano-bupropión. El dextrometorfano-bupropión también se asoció con una mejora significativamente mayor en la escala CGI-S (-1,6 frente a -1,0). La prevalencia de cualquier evento adverso fue del 73 % en el grupo de dextrometorfano y bupropión y del 65 % en el grupo de bupropión. Los eventos adversos más comunes en el grupo de dextrometorfano-bupropión fueron mareos, náuseas, sequedad de boca, disminución del apetito y ansiedad. No hubo eventos adversos graves en el ensayo. El dextrometorfano-bupropión no se asoció con efectos psicotomiméticos, aumento de peso, disfunción sexual, aumento de las tendencias suicidas o cambios significativos en los parámetros de laboratorio y signos vitales.

Conclusiones del estudio

Los autores concluyeron que AXS-05 mostró una eficacia antidepresiva rápida, sustancial y estadísticamente significativa en comparación con el comparador activo en múltiples medidas de gravedad de la depresión informadas por médicos y pacientes. Una fortaleza principal fue el uso de bupropión (a una dosis idéntica a AXS-05) como comparador activo. Las limitaciones del estudio incluyen la exclusión de pacientes con niveles más bajos de gravedad de los síntomas y otras comorbilidades psiquiátricas o médicas. Por lo tanto, es posible que los hallazgos de los ensayos de eficacia no se reflejen en la práctica general. Otra limitación es la corta duración del ensayo (6 semanas).

La línea de fondo

Este estudio demuestra que el dextrometorfano-bupropión mejora significativamente los síntomas depresivos en comparación con el bupropión y, en general, fue bien tolerado. Esta combinación representa un nuevo enfoque farmacológico para el tratamiento de MDD.

doctor molinero es profesor en el Departamento de Psiquiatría y Comportamiento de la Salud de la Universidad de Augusta, Augusta, Georgia. Forma parte del consejo editorial y se desempeña como jefe de la sección de esquizofrenia de Psychiatric TimesTM. El autor informa que recibe apoyo para la investigación de la Universidad de Augusta, el Instituto Nacional de Salud Mental y el Instituto de Investigación Médica Stanley.

Referencias

1. Machado-Vieira R, Henter ID, Zárate CA Jr. Nuevas dianas para la acción antidepresiva rápida. neurobiol progresivo. 2017;152:21-37.

2. Fava M, Kendler KS. Trastorno depresivo mayor. Neurona. 2000;28:335-341.

3. Papa LE, Khalil MH, Berg JE, et al. Farmacocinética de dextrometorfano después de dosis únicas o múltiples en combinación con quinidina en metabolizadores lentos y rápidos. J Clin Pharmacol. 2004;44:1132-1142.

4. Tabuteau H, Jones A, Anderson A, et al. Efecto de AXS-05 (Dextrometorfano-bupropión) en el trastorno depresivo mayor: un ensayo controlado aleatorio doble ciego. Am J Psiquiatría. 2022.

5. Freeman MP, Pooley J, Flynn MJ, et al. Protegiendo la puerta: evaluaciones estructuradas remotas para mejorar la precisión de inscripción en ensayos de depresión. J Clin Psicofármaco. 2017;37:176-181.

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