Dosis única de sangre de ratón envejecida en ratones jóvenes causa senescencia

Cuando las células están expuestas al estrés y al daño, se produce la senescencia celular. Este fenómeno aumenta con el envejecimiento.

Las células senescentes (SnC) logran una detención permanente del crecimiento y exhiben un fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). Aunque varios estudios han indicado que SASP se asocia con patologías y fenotipos relacionados con la edad de manera paracrina, el papel fisiológico de SnC en mamíferos viejos no se comprende bien.

Estudiar: Inducción sistémica de la senescencia en ratones jóvenes después de un solo intercambio de sangre heterocrónico. Haber de imagen: Anusorn Nakdee/Shutterstock.com

Fondo

La parabiosis heterocrónica es una técnica quirúrgica que ofrece un apareamiento parabiótico de dos animales de diferente edad. Este proceso rejuvenece los tejidos viejos y envejece los tejidos jóvenes.

La parabiosis heterocrónica implica la unión quirúrgica de ratones jóvenes y viejos compartiendo sangre y órganos, así como su entorno.

Anteriormente, la parabiosis heterocrónica a través de la dilución de plasma viejo y el intercambio de sangre reveló que los factores relacionados con la vejez se propagan sistemáticamente y tienen efectos progerónicos en ratones jóvenes. Sin embargo, el papel mecánico de los factores transmitidos por la sangre en la promoción del envejecimiento sigue sin estar claro.

Sobre el estudio

En una reciente Naturaleza Metabolismo En el estudio, los científicos realizaron un intercambio de sangre heterocrónico en ratones macho y observaron que la sangre de ratón envejecida desencadenaba la senescencia de células y tejidos en ratones más jóvenes.

Se evaluaron diferentes tejidos después de experimentos de heterocronicidad sanguínea para comprender el papel de la senescencia celular en la promoción de fenotipos de envejecimiento fisiológico. También se determinó el efecto de SnCs, que se desencadena durante el envejecimiento normal, y su circulación en ratones viejos. Además, se evaluó la inducción sistemática de la senescencia y el envejecimiento en ratones jóvenes.

Hallazgos del estudio

La senescencia celular ocurre en respuesta a señales extrínsecas e intrínsecas. Algunos de los factores que desencadenan la senescencia incluyen daño genómico, desequilibrios metabólicos, disfunción mitocondrial y señales mitogénicas inducidas por oncogenes activados.

SnCs, parcialmente a través del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), induce la senescencia secundaria. La senescencia secundaria está involucrada con la respuesta de senescencia en las células no senescentes cercanas. Con base en esta observación, los científicos postularon la posibilidad de transferir la senescencia de animales viejos a animales jóvenes sin envejecimiento cronológico.

En vivo y in vitro Se realizaron experimentos para determinar el papel de las SnC utilizando plasma de ratones y humanos y transferencia de sangre de ratones viejos a jóvenes.

Para comprender los efectos proenvejecimiento de los entornos sistémicos envejecidos, se cultivaron células no senescentes de humanos y ratones en presencia de suero de ratones jóvenes o viejos, o plasma de individuos jóvenes o viejos. En este experimento, se comparó el suero de ratones de cuatro meses con el de ratones viejos de treinta y dos meses.

Esta comparación reveló que el suero de ratones viejos exhibió expresiones mejoradas de los genes regulados al alza de la senescencia. cdkn2ay cdkn1aasí como factores SASP como Il6 y Mmp3 en comparación con los ratones más jóvenes. Este hallazgo se determinó utilizando una matriz de citoquinas.

Los ratones más viejos también exhibieron una expresión disminuida del gen regulado negativamente de la senescencia. Lmnb1 que los ratones más jóvenes, mientras que la β-galactosidasa asociada a la senescencia (SA-β-gal) estaba regulada al alza.

La reducción de la proliferación celular en ratones viejos se midió mediante la incorporación de 5-etinil-2′-desoxiuridina (EdU). Una disminución significativa en el grupo de alta movilidad box1 (HMGB1) y laminB1 fue observado.

Un grupo de ratones fue tratado con suero de ratones viejos, mientras que el otro fue tratado con una mezcla de suero de ratones viejos y jóvenes. Este experimento reveló el predominio del suero de ratones viejos, lo que sugiere fuertemente que los fenotipos senescentes de ratones viejos se pueden transferir a fibroblastos dérmicos de ratones no senescentes (MDF) a través del suero.

Se realizaron intercambios de sangre heterocrónicos entre ratones jóvenes y viejos, con una configuración de control utilizando intercambios isocrónicos. Se rastreó la bioluminiscencia del reportero p16-3MR para evaluar si la sangre vieja podría inducir sistemáticamente la senescencia en ratones jóvenes p16-3MR.

Después de 14 días de intercambio de sangre, se observó una elevación significativa de la bioluminiscencia de todo el cuerpo en ratones jóvenes p16-3MR que recibieron sangre de ratones viejos. No se hizo tal observación en el grupo de control.

Se observó un fenotipo de envejecimiento prematuro cuando las SnC inducidas por irradiación en cultivo se trasplantaron a ratones jóvenes. Esta observación es similar a estudios previos que informaron que el trasplante de células irradiadas en ratones jóvenes provocó una reducción de la fuerza muscular y física en comparación con los trasplantes de células no irradiadas.

Después de siete días de transferir sangre vieja a ratones jóvenes, los ratones jóvenes se desempeñaron mal en la prueba de suspensión de cuatro extremidades; sin embargo, el rendimiento mejoró después de catorce días. No se observaron cambios estructurales o funcionales significativos en los riñones jóvenes después de la exposición a sangre vieja.

Los científicos sugirieron que los senolíticos podrían usarse para prevenir la propagación sistémica de la senescencia. Esto también podría usarse para comprender mejor el envejecimiento y desarrollar terapias racionales para prolongar la vida.

Conclusiones

Los SnC naturales de vejez parecen tener un papel importante en la promoción de la propagación sistemática del envejecimiento, especialmente en los riñones, el hígado y los músculos.

Ambas cosas en vivo y in vitro los experimentos en ratones y humanos demuestran la posibilidad de transferir la senescencia a través de SnC. Por lo tanto, las SnC podrían orientarse para generar nuevas estrategias terapéuticas.

Referencia de la revista:

  • Jeon, OH, Mehdipour, M., Gil, T., et al. (2022) Inducción sistémica de la senescencia en ratones jóvenes después de un solo intercambio de sangre heterocrónico. Naturaleza Metabolismo. doi:10.1038/s42255-022-00609-6

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