El coronavirus probablemente evadirá a Paxlovid eventualmente. Lo que eso significará para la pandemia no está claro

Cuando el paciente volvió 10 días después, tosiendo repetidamente y quejándose de dolor de cabeza, Davey Smith temió lo peor.

Smith le había recetado al paciente la nueva píldora antiviral de Pfizer, paxlovid, en la visita anterior, después de que una prueba de COVID-19 diera positivo. Un resurgimiento de los síntomas probablemente significó una cosa, especialmente después de que Smith le hizo la prueba al paciente y obtuvo otro positivo.

“Estaba bastante seguro de que era resistencia”, dijo Smith, médico de enfermedades infecciosas de la Universidad de California en San Diego. “Soy virólogo, combato la resistencia todo el tiempo”.

En este caso, se equivocó. Cuando Smith y sus colegas analizaron el virus, descubrieron que el paciente era en realidad un ejemplo temprano de Rebote de Paxloviddonde el virus vuelve sin evolucionar en torno a la droga.

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Pero eso no significa que los científicos puedan abandonar el tema. Smith estaba de guardia por una razón. La resistencia es el duende de la medicina antiviral, incluso con antivirales como eficaz como Paxlovid. Después de que los médicos implementaron casi todas las nuevas infusiones o píldoras para matar virus en la historia, surgieron cepas, ya sea de inmediato o eventualmente, con maquinaria deformada de la manera correcta para evadir la amenaza.

Exactamente cuánto de un problema de resistencia será para Paxlovid es complicado. En algunos pacientes, el coronavirus inevitablemente encontrará formas de evadir la píldora, como lo hizo previo Medicamentos COVID-19.

“Si hay algo que sabemos sobre los virus y los medicamentos antivirales es que eventualmente veremos algún tipo de resistencia”, dijo en un correo electrónico Andrew Pavia, jefe de enfermedades infecciosas pediátricas de la Universidad de Utah Health.

Lo que está menos claro, dicen Pavia y otros expertos, es si alguna variante resistente se propagará ampliamente. El coronavirus puede tener dificultades particulares para sortear Paxlovid en comparación con otros medicamentos porque los pacientes lo toman solo durante cinco días y porque se dirige a una proteína que el virus no puede cambiar fácilmente. Cualquier mutación o modificación que haga el virus puede afectar su capacidad para replicarse o sobrevivir.

“En algún momento, habrá virus resistentes a Paxlovid”, dijo Adam Lauring, quien estudia la evolución del virus ARN en la Universidad de Michigan. “Si eso clínicamente se convierte en un problema o no, es difícil de decir”.

Sin embargo, a medida que la droga se vuelve más disponible, algunos investigadores temen que podamos estar usándola de maneras que aumenten el riesgo de que surja tal cepa. Paxlovid se autorizó en diciembre, pero solo se aprobaron unas 33.000 recetas. lleno en los EE. UU. por semana hasta este mes, cuando la tasa se disparó a 160,000. El jueves, la Casa Blanca anunció más medidas para educar a los médicos y facilitar aún más el tratamiento.

Esos esfuerzos pueden ayudar a los pacientes vulnerables que están aislados del sistema de atención médica o que tenían un médico reacio a obtener acceso a un medicamento que podría salvarles la vida. Pero algunos expertos temen que los esfuerzos de la Casa Blanca también puedan alentar a los médicos a recetar Paxlovid a pacientes de riesgo relativamente bajo.

En otras palabras, es posible que el fármaco no se recete actualmente a las personas de alto riesgo y se recete en exceso a las personas de bajo riesgo, dijo Walid Gellad, director del Centro de Política Farmacéutica y Prescripción de la Universidad de Pittsburgh. Y todas esas recetas de bajo riesgo pueden crear nuevas oportunidades para la resistencia.

“La gente no debería tomar Paxlovid a menos que lo necesiten”, dijo Katrina Lythgoe, viróloga evolutiva de Oxford.

Pfizer ha estado pensando en la resistencia a lo largo del desarrollo del fármaco, dijo Annaliesa Anderson, directora científica de vacunas bacterianas de la farmacéutica.

Los investigadores comenzaron tratando de crear resistencia en el laboratorio. En una instalación de nivel de bioseguridad 3, pasaron el virus a través de diferentes placas de células en presencia de niveles bajos de nirmatrelvir, la molécula dentro de Paxlovid que inhibe el virus.

Es como un torneo de carrera de obstáculos. En cada plato, la droga está presente en niveles lo suficientemente bajos como para bloquear algunos pero no todos los viriones. Después de un intervalo establecido, los investigadores toman los viriones sobrevivientes de un plato y los colocan en uno nuevo con la misma configuración. Inicialmente, los viriones no necesariamente tienen que ser resistentes para sobrevivir, algunos solo tendrán suerte, pero con el tiempo, los viriones con mutaciones aleatorias que les permitan eludir a Paxlovid tendrán más probabilidades de llegar a la etapa de replicación.

El tiempo que se tarda en encontrar cepas resistentes, cuántas cepas diferentes surgen y qué tan “aptos” son esos virus, puede indicar con qué facilidad el virus evadirá un antiviral en el mundo real. De manera similar, los investigadores de Pfizer analizaron una base de datos masiva en línea de secuencias de coronavirus para rastrear la evolución del virus y ver si ha habido un cambio significativo en su proteasa, la proteína a la que se dirige Paxlovid.

Ambos esfuerzos sugirieron que, si bien la resistencia era posible, sería difícil. Desde el comienzo de la pandemia, dijo Anderson, la proteasa había cambiado 10 veces más lentamente que la proteína de pico a la que se dirigen las vacunas y los anticuerpos monoclonales.

También analizaron virus de pacientes en su ensayo clínico.

“En este punto, no hemos visto nada que nos preocupe en esos estudios clínicos”, dijo. “Así que no estamos viendo algo en lo que uno podría esperar potencialmente una tasa de resistencia muy rápida”.

Si el fármaco se mantiene, puede deberse a ese objetivo inmóvil: la proteasa, una proteína esencial para la replicación viral. Numerosos virus tienen dificultades para cambiar su proteasa para evadir amenazas medicinales. Los pacientes con VIH, por ejemplo, pueden desarrollar resistencia a los inhibidores de la proteasa, pero lleva más tiempo que con otros medicamentos. Y tiene un costo.

Algunos investigadores creen que lo mismo ocurrirá con el coronavirus y Paxlovid.

“Si surge resistencia dentro de un individuo, supongo [is] será perjudicial para la replicación del virus”, agregó Lythgoe en un correo electrónico. “Si es así, es poco probable que se propague”.

Otros, sin embargo, son menos optimistas. “Creo que es demasiado pronto para que seamos tan optimistas”, dijo Jonathan Li, director del Laboratorio de Especialidades en Virología de Harvard/Brigham.

Él no está solo. Jun Wang, un químico médico de Rutgers, analizó secuencias variantes de omicron en marzo y descubrió lo mismo que hizo Pfizer: Paxlovid aún neutralizaba el virus. Pero el también destacado 25 mutaciones diferentes en la proteasa.

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Ninguno confirió resistencia o incluso estuvo en el sitio de la proteína a la que se une el fármaco. Pero los cambios en cualquier punto de cualquier proteína pueden afectar la forma de la unión y cómo interactúa con otras moléculas.

“Todos entienden esto: la resistencia no es una cuestión de si, es una cuestión de cuándo”, dijo Wang.

Mucho dependerá de cómo se use el medicamento y en quién. Aunque los expertos enfatizaron que el medicamento aún debe usarse para cualquier persona de alto riesgo, muchos dijeron que estaban preocupados por tres grupos.

Primero, hay pacientes que no toman el curso completo de cinco días y 30 pastillas porque deciden que se sienten mejor, incluso si el virus no se ha eliminado por completo. Además, pueden almacenar las píldoras sobrantes y sacar algunas cuando alguien más en el hogar se enferma.

Al igual que en los experimentos de laboratorio de Pfizer, puede exponer el virus a dosis subterapéuticas del fármaco y promover variantes resistentes. Es la misma razón por la que los médicos insisten en tomar los antibióticos exactamente según lo prescrito.

Deberíamos estar “usando el medicamento ampliamente, pero con cuidado”, dijo Pavia, el médico de Utah, en una entrevista. “No queremos que la gente tome uno o dos días de droga, no queremos que la gente la almacene, porque eso podría causar problemas en el futuro”.

También les preocupan los pacientes que experimentan un rebote de Paxlovid y deciden tomar un segundo curso del medicamento cuando el virus regresa, porque le están dando al virus más oportunidades para encontrar estrategias de escape. Aunque la FDA y los CDC recomiendan explícitamente a los reboteadores que no tomen un segundo curso, Li sospecha que muchos lo hacen.

En un momento, el director ejecutivo de Pfizer, Albert Bourla totalmente alentado a los pacientes a hacerlo, señalando que los médicos suelen recetar más antibióticos si la dosis inicial no eliminó la infección. (En un correo electrónico, un portavoz de Pfizer dijo que aconsejan a los pacientes que hablen con un profesional de la salud).

“Cuantos más días, más horas se expone el virus a la droga”, dijo Li, “es más probable que desarrolle resistencia”.

Lythgoe, sin embargo, argumentó que es posible que desee administrar Paxlovid a algunos pacientes de rebote de alto riesgo, porque existe una probabilidad distinta de cero de que se enfrenten a una enfermedad grave. Y, a medida que la infección persiste y el sistema inmunitario de los pacientes lucha por defenderse del rebote por sí solo, se corre el riesgo de crear nuevas variantes inmunes evasivas.

“Son capas y capas y capas de complicación”, dijo. “Es un problema realmente difícil y no tengo muy claro cuál es el mejor curso de acción”.

Sara Cherry, viróloga evolutiva de la Universidad de Pensilvania, también argumentó que los investigadores no estaban monitoreando suficientes casos de rebote para detectar una posible resistencia.

“No hemos sido sistemáticos”, dijo. “Así que realmente no lo sabemos”.

Sin embargo, el grupo más complicado es el de los inmunocomprometidos, como los pacientes trasplantados y los pacientes que toman ciertos medicamentos contra el cáncer. Estos pacientes son los que más se benefician de la profunda eficacia de Paxlovid, porque a menudo reciben una protección inadecuada de las vacunas.

Pero estos pacientes también tienen más probabilidades de generar resistencia. A lo largo de la pandemia, los investigadores han demostrado que aumentan las variantes inmunorresistentes en pacientes inmunocomprometidos, donde hay suficiente respuesta inmunológica para entrenar el virus, pero no lo suficiente como para eliminarlo por completo.

Algunos investigadores temen un escenario similar con Paxlovid. En la mayoría de las personas, el sistema inmunitario se asocia con Paxlovid para suprimir el virus. Sin embargo, en personas inmunocomprometidas, Paxlovid puede estar solo.

Eso podría significar que las personas inmunocomprometidas necesitan un ciclo más prolongado de Paxlovid o terapias combinadas que atacan al virus en múltiples puntos y le dejan poco margen de maniobra, estrategias que también podrían beneficiar a todos. Pero hasta ahora, Pfizer no ha lanzado ningún ensayo de este tipo y los académicos dijeron Bloomberg que la compañía no ha estado dispuesta a proporcionar el fármaco para tales ensayos.

Myron Cohen, médico de enfermedades infecciosas de la Universidad de Carolina del Norte-Chapel Hill, dijo que quería comenzar un estudio que combinara el anticuerpo bebtelovimab de Eli Lilly con Paxlovid en pacientes inmunocomprometidos, aunque todavía tiene que preguntarle a Pfizer. Ravindra Gupta, que estudia la resistencia antiviral en la Universidad de Cambridge, dijo que le gustaría ver estudios que combinen Paxlovid con fluvoxamina, un antidepresivo que ha demostrado una eficacia limitada contra la COVID-19.

David Boulware, médico de enfermedades infecciosas de la Universidad de Minnesota, dijo que también recibió un “no rotundo” cuando probó los ensayos combinados con la otra píldora antiviral ahora disponible, el molnupiravir de Merck.

Reiterando que habían visto pocos signos de resistencia, un portavoz de Pfizer dijo que los investigadores estaban “evaluando de manera proactiva” los enfoques en caso de que surja resistencia, como las combinaciones. Y un portavoz de Merck dijo que la compañía priorizó inicialmente los compromisos de suministro después de que se autorizó el molnupiravir, pero que “actualmente estaban trabajando en oportunidades para futuros estudios iniciados por investigadores”.

Pero Gupta argumentó que había poco tiempo libre.

“Para cuando tengamos la información, puede que sea demasiado tarde para detener la propagación de la resistencia”, dijo. “Ese es el peor de los casos”.

Este artículo se reproduce con permiso de STAT. Se publicó por primera vez el 27 de mayo de 2022. Encuentra la historia original aquí.

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