El equipo de investigación dirigido por Hopkins lleva la detección de mutaciones genéticas en sangre al siguiente nivel

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Las tecnologías de secuenciación de genes de próxima generación (NGS), en las que millones de moléculas de ADN se analizan de forma simultánea pero individual, teóricamente brindan a los investigadores y médicos la capacidad de identificar mutaciones en el torrente sanguíneo de manera no invasiva. La identificación de tales mutaciones permite un diagnóstico más temprano del cáncer y puede informar las decisiones de tratamiento. Los investigadores del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center desarrollaron una nueva tecnología para superar las ineficiencias y las altas tasas de error comunes entre las técnicas de secuenciación de próxima generación que previamente han limitado su aplicación clínica.

Para corregir estos errores de secuenciación, el equipo de investigación del Ludwig Center y Lustgarten Laboratory del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center desarrolló SaferSeqS (Safer Sequencing System), una mejora importante de las tecnologías ampliamente utilizadas basadas en una tecnología anterior llamada SafeSeqS (Safe Sequencing System). ) que los investigadores de Hopkins inventaron hace una década. La nueva tecnología SaferSeqS detecta mutaciones raras en la sangre de una manera muy eficiente y reduce la tasa de error de las tecnologías comúnmente utilizadas para evaluar mutaciones en la sangre más de 100 veces.

Sus hallazgos fueron informados el 3 de mayo en Biotecnología de la naturaleza.

La presencia de una mutación en una muestra clínica podría ser un indicador temprano de que una persona ha desarrollado cáncer, dice el autor principal del estudio y MD / Ph.D. candidato Joshua Cohen. El cáncer es una enfermedad genética, impulsada por oncogenes y genes supresores de tumores. Una pequeña parte de las células cancerosas arroja su ADN al torrente sanguíneo, lo que permite detectar sus mutaciones a través de una muestra de sangre. La detección de tales mutaciones en la sangre más bien mediante una biopsia quirúrgica de un tejido canceroso se denomina “biopsia líquida”. Estos análisis de sangre tienen el potencial de detectar el cáncer en una etapa más temprana, cuando se puede poner en remisión mediante cirugía y / o quimioterapia. El desafío, explica Cohen, es que la gran mayoría del ADN presente en la muestra de sangre es eliminado por células no cancerosas, y solo una pequeña fracción del ADN se deriva del tumor. En pacientes con cánceres en estadio relativamente temprano, una muestra de sangre de 10 ml solo contendrá un puñado de moléculas con una mutación.

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“Para detectar cánceres cuando tienen las mejores posibilidades de curarse, se requiere un método de detección que capte las señales del cáncer que están presentes en frecuencias extremadamente bajas”, dice Cohen. “El desafío técnico en la detección de estas mutaciones es similar a encontrar una aguja en un pajar”.

Los investigadores abordaron este desafío, con SaferSeqS, al etiquetar de manera eficiente ambas cadenas de cada molécula original presente en la sangre de un individuo con un código de barras único. Se requirieron nuevos enfoques bioquímicos para hacer esto de manera eficiente con la pequeña cantidad de moléculas de ADN degradadas que generalmente están presentes en la sangre. Los investigadores utilizan la redundancia estructural de la molécula de ADN de doble hebra para distinguir las mutaciones reales de los errores, un enfoque llamado secuenciación dúplex. Si ambas cadenas de una molécula de ADN contienen la misma mutación, es mucho más probable que sea una mutación real y no un error.

“Lo que hace que SaferSeqS sea único es el etiquetado eficiente de ambas cadenas de la mayoría de las moléculas de ADN que circulan en la sangre, la baja tasa de error lograda mediante el análisis de ambas cadenas de estas moléculas de ADN y la forma en que las moléculas de interés se enriquecen antes a la secuenciación. En conjunto, estos avances son la base del poder de la nueva tecnología “, dice Cohen.

“Cada molécula es sagrada porque tiene el potencial de ser la que tenga la mutación que estamos buscando”, dice Cohen. “Debido a que el número absoluto de moléculas es bajo, la tecnología tiene que ser muy eficiente en la captura de cada molécula para identificar mutaciones con sensibilidad”.

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Para probar la especificidad y sensibilidad de SaferSeqS en un entorno clínicamente relevante, los investigadores compararon las muestras con los resultados anteriores de la prueba CancerSEEK, un único análisis de sangre que detecta ocho tipos comunes de cáncer, desarrollado e informado por el mismo equipo de investigación (Ciencias, 2018).

Los investigadores revisaron 74 muestras de sangre de pacientes con cáncer que tuvieron resultados falsos negativos (mutaciones indetectables) en el estudio CancerSEEK de 2018 utilizando SafeSeqS. En su estudio más reciente que describe SaferSeqS, los investigadores reevaluaron estas muestras de sangre. Usando SaferSeqS, observaron una mejora notable en la sensibilidad, encontrando mutaciones previamente indetectables en el 68% de las muestras analizadas.

“La estrategia SaferSeqS ofrece una especificidad técnica altamente confiable, lo que se traduce en una mejor manera de proporcionar resultados clínicamente significativos para pacientes con tumores pequeños y en estadio relativamente temprano”, dice Cohen.

Tomando estos resultados en conjunto, los investigadores concluyen que SaferSeqS es altamente sensible y específico para detectar mutaciones extremadamente raras relacionadas con el cáncer, es potencialmente eficiente y rentable para uso clínico, y reduce la tasa de error de los enfoques de detección de mutaciones existentes más de 100 veces. .

El siguiente paso, dicen, es validar los resultados y demostrar la utilidad clínica de la tecnología en ensayos clínicos prospectivos.

Los investigadores dicen que SaferSeqS será la plataforma subyacente para futuros estudios de CancerSEEK.

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