El plegado del genoma del SARS-CoV2 revela los objetivos del fármaco COVID-19 y la preparación para el “SARS-CoV3”

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Los científicos de la Universidad Goethe dentro del consorcio internacional COVID19-NMR perfeccionan los modelos 2D anteriores.

Por primera vez, una alianza internacional de investigación ha observado la ARN estructuras plegables del genoma del SARS-CoV2 con las que el virus controla el proceso de infección. Dado que estas estructuras son muy similares entre varios virus corona beta, los científicos no solo sentaron las bases para el desarrollo dirigido de nuevos medicamentos para tratar COVID-19, sino también para casos futuros de infección con nuevos virus corona que puedan desarrollarse en el futuro.

El código genético del virus SARS-CoV2 tiene exactamente 29.902 caracteres de longitud, encadenados a través de una larga molécula de ARN. Contiene la información para la producción de 27 proteínas. Esto no es mucho en comparación con los posibles 40.000 tipos de proteínas que puede producir una célula humana. Los virus, sin embargo, utilizan los procesos metabólicos de sus células huésped para multiplicarse. Para esta estrategia es fundamental que los virus puedan controlar con precisión la síntesis de sus propias proteínas.

El SARS-CoV2 utiliza el plegamiento espacial de su molécula hereditaria de ARN como elemento de control para la producción de proteínas: predominantemente en áreas que no codifican las proteínas virales, las cadenas simples de ARN adoptan estructuras con secciones y bucles de doble cadena de ARN. Sin embargo, hasta ahora los únicos modelos de estos pliegues se han basado en análisis informáticos y evidencia experimental indirecta.

Elementos reguladores del ARN Genoma del SARS-CoV2

Elementos de ARN reguladores del genoma del SARS-CoV2. Negro: regiones que no codifican proteínas (UTR); naranja: regiones de codificación (ORF). Crédito: Universidad Goethe de Frankfurt

Ahora, un equipo internacional de científicos dirigido por químicos y bioquímicos de la Universidad Goethe y TU Darmstadt han probado experimentalmente los modelos por primera vez. También participaron investigadores del Instituto de Ciencias Weizmann de Israel, el Instituto Karolinska de Suecia y la Universidad Católica de Valencia.

Los investigadores pudieron caracterizar la estructura de un total de 15 de estos elementos reguladores. Para hacerlo, utilizaron espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) en la que los átomos del ARN están expuestos a un fuerte campo magnético y, por lo tanto, revelan algo sobre su disposición espacial. Compararon los hallazgos de este método con los hallazgos de un proceso químico (huella de dimetilsulfato) que permite distinguir las regiones de ARN de una sola cadena de las regiones de ARN de doble cadena.

El coordinador del consorcio, el profesor Harald Schwalbe del Centro de Resonancia Magnética Biomolecular de la Universidad Goethe de Frankfurt, explica: “Nuestros hallazgos han sentado una base amplia para la comprensión futura de cómo exactamente el SARS-CoV2 controla el proceso de infección. Científicamente, este fue un esfuerzo enorme y muy laborioso que solo pudimos lograr gracias al extraordinario compromiso de los equipos aquí en Frankfurt y Darmstadt junto con nuestros socios en el consorcio COVID-19-NMR. Pero el trabajo continúa: junto con nuestros socios, actualmente estamos investigando qué proteínas virales y qué proteínas de las células huésped humanas interactúan con las regiones reguladoras plegadas del ARN, y si esto puede resultar en enfoques terapéuticos ”.

En todo el mundo, más de 40 grupos de trabajo con 200 científicos están realizando investigaciones dentro del consorcio COVID-19-NMR, incluidos 45 estudiantes de doctorado y posdoctorado en Frankfurt que trabajan en dos turnos por día, siete días de la semana desde finales de marzo de 2020.

Schwalbe está convencido de que el potencial de descubrimiento va más allá de las nuevas opciones terapéuticas para las infecciones por SARS-CoV2: “Las regiones de control del ARN viral cuya estructura examinamos son, por ejemplo, casi idénticas para el SARS-CoV y también muy similares para otras beta- coronavirus. Por esta razón, esperamos poder contribuir a estar mejor preparados para futuros virus ‘SARS-CoV3’ ”.

El Centro de Resonancia Magnética Biomolecular se fundó en 2002 como infraestructura de investigación en la Universidad Goethe de Frankfurt y desde entonces ha recibido una importante financiación del estado de Hessen.

Referencia: “Determinación de la estructura secundaria de conservados SARS-CoV-2 Elementos de ARN por espectroscopia de RMN ”por Anna Wacker, Julia E Weigand, Sabine R Akabayov, Nadide Altincekic, Jasleen Kaur Bains, Elnaz Banijamali, Oliver Binas, Jesus Castillo-Martinez, Erhan Cetiner, Betül Ceylan, Liang-Yuan Chiu, Jesse Davila- Calderon, Karthikeyan Dhamotharan, Elke Duchardt-Ferner, Jan Ferner, Lucio Frydman, Boris Fürtig, José Gallego, J Tassilo Grün, Carolin Hacker, Christina Haddad, Martin Hähnke, Martin Hengesbach, Fabian Hiller, Katharina F Hohmann, Daniel Hymon, Vanessa de Jesús, Henry Jonker, Heiko Keller, Bozana Knezic, Tom Landgraf, Frank Löhr, Le Luo, Klara R Mertinkus, Christina Muhs, Mihajlo Novakovic, Andreas Oxenfarth, Martina Palomino-Schätzlein, Katja Petzold, Stephen A Peter, Dennis J Pyper, Nusrat S Qureshi, Magdalena Riad, Christian Richter, Krishna Saxena, Tatjana Schamber, Tali Scherf, Judith Schlagnitweit, Andreas Schlundt, Robbin Schnieders, Harald Schwalbe, Alvaro Simba-Lahuasi, Sridhar Sreeramulu, Elke Stirnal, Alexey Sudakov, Jan-Niklas Tants, Bl anton S Tolbert, Jennifer Vögele, Lena Weiß, Julia Wirmer-Bartoschek, Maria A Wirtz Martin, Jens Wöhnert y Heidi Zetzsche, 10 de noviembre de 2020, Investigación de ácidos nucleicos.
DOI: 10.1093 / nar / gkaa1013

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