El SARS-CoV-2 infecta el tejido adiposo y crea una nube tormentosa inflamatoria, según un estudio

Un estudio realizado por investigadores de Stanford Medicine muestra que el SARS-CoV-2 puede infectar el tejido adiposo humano. Este fenómeno se observó en experimentos de laboratorio realizados en tejido graso extirpado de pacientes sometidos a cirugías bariátricas y cardíacas, y luego infectados en una placa de laboratorio con SARS-CoV-2. Se confirmó además en muestras de autopsias de pacientes fallecidos con COVID-19.

La obesidad es un factor de riesgo independiente establecido para la infección por SARS-CoV-2, así como para la progresión de los pacientes, una vez infectados, a una enfermedad grave y muerte. Las razones ofrecidas para este aumento de la vulnerabilidad van desde la dificultad para respirar como resultado de la presión del sobrepeso hasta la alteración de la capacidad de respuesta inmunitaria en las personas obesas.

Pero el nuevo estudio proporciona una razón más directa: el SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19, puede infectar directamente el tejido adiposo (al que la mayoría de nosotros nos referimos simplemente como “grasa”). Eso, a su vez, cocina un ciclo de replicación viral dentro de las células grasas residentes, o adipocitos, y provoca una inflamación pronunciada en las células inmunitarias que se encuentran en el tejido graso. La inflamación convierte incluso a las células “espectadoras” no infectadas dentro del tejido en un estado inflamatorio.

“Dado que 2 de cada 3 adultos estadounidenses tienen sobrepeso y más de 4 de cada 10 son obesos, esta es una posible causa de preocupación”, dijo Tracey McLaughlin, MD, profesora de endocrinología.

Los hallazgos se describen en un estudio publicado en línea el 22 de septiembre en Ciencia Medicina Traslacional. McLaughlin y Catherine Blish, MD, PhD, profesora de enfermedades infecciosas, son los autores principales del estudio. La autoría principal es compartida por el ex becario postdoctoral Giovanny Martínez-Colón, PhD, y la estudiante de posgrado Kalani Ratnasiri.

La conexión gordo-COVID-19

La obesidad se define médicamente como tener un índice de masa corporal (peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) de 30 o más. Alguien con un IMC de 25 o más se define como con sobrepeso. Las personas obesas tienen hasta 10 veces más probabilidades de morir de COVID-19, dijo McLaughlin, pero el mayor riesgo de malos resultados de la infección por SARS-CoV-2 comienza con un IMC tan bajo como 24.

“La susceptibilidad del tejido adiposo a la infección por SARS-CoV-2 puede estar desempeñando un papel en hacer de la obesidad un factor de riesgo de COVID-19”, dijo Blish, profesor de Medicina de George E. y Lucy Becker. “El tejido graso infectado bombea precisamente las sustancias químicas inflamatorias que se ven en la sangre de los pacientes con COVID-19 grave. Es razonable inferir que tener mucha grasa infectada podría contribuir al perfil inflamatorio general de los pacientes con COVID-19 gravemente enfermos”.

Los científicos obtuvieron muestras de tejido graso de varios lugares en los cuerpos de 22 pacientes que se sometieron a cirugía bariátrica o cardiotorácica en la clínica de Cirugía Bariátrica y Cirugía Cardiotorácica de Stanford Medicine. Luego, en una instalación segura, los investigadores infectaron las muestras con una solución que contenía SARS-CoV-2 o, como control, una solución sin SARS-CoV-2. Rigurosos experimentos demostraron que el virus podía infectar y replicarse en las células grasas, salir de las células y causar nuevas infecciones en otras células.

El tejido adiposo contiene no solo células grasas, sino también una amplia variedad de células inmunitarias, incluido un tipo llamado macrófagos. Estas células (cuyo nombre deriva de dos palabras griegas que significan “grandes comedores”) llevan a cabo una serie de acciones que van desde la reparación de tejidos y la limpieza general de basura hasta ataques feroces contra patógenos percibidos, que a veces producen daños colaterales sustanciales en el tejido normal en el proceso.

Los investigadores identificaron un subconjunto de macrófagos en el tejido graso que se infectan con el SARS-CoV-2, aunque solo de forma fugaz. La infección por SARS-CoV-2 de estos macrófagos es abortiva: no produce descendencia viral viable. Pero induce un cambio de humor importante en los macrófagos.

“Una vez infectados, estos macrófagos no solo se inflaman, sino que también secretan sustancias que atraen más células inmunitarias inflamatorias, además de inducir inflamación en las ‘células transeúntes’ vecinas no infectadas”, dijo Blish.

El tejido graso rodea nuestros corazones, intestinos, riñones y páncreas, que pueden verse afectados negativamente por la inflamación del tejido. Ominosamente, los científicos encontraron una infección capaz de provocar inflamación en prácticamente todas las muestras de tejido graso infectadas con SARS-CoV-2 que recolectaron y analizaron.

El material genético que codificaba el SARS-CoV-2 estaba casi invariablemente presente en el tejido graso de varias regiones del cuerpo de ocho pacientes que habían muerto de COVID-19. Al examinar el tejido de otros dos pacientes fallecidos con COVID-19, el equipo vio una infiltración de células inmunitarias inflamatorias adyacentes a las células grasas infectadas en la grasa epicárdica.

“Esto nos preocupaba mucho, ya que la grasa epicárdica se encuentra justo al lado del músculo cardíaco, sin una barrera física que los separe”, dijo McLaughlin. “Entonces, cualquier inflamación allí puede afectar directamente el músculo cardíaco o las arterias coronarias”.

Falta ACE2

Curiosamente, ACE2, la molécula de la superficie celular que se ha implicado como el receptor cardinal del SARS-CoV-2, pareció desempeñar un papel mínimo o nulo en la capacidad del virus para infectar las células grasas.

El método por el cual el SARS-CoV-2 ingresa a las células grasas y los macrófagos en el tejido graso sigue siendo un misterio. El modo primario de entrada establecido ocurre cuando el virus se une a una proteína llamada ACE2 que se asienta en las superficies celulares en numerosos tejidos corporales. Aunque ACE2 lleva a cabo funciones importantes y legítimas, al virus no le importa lo que haga ACE2 para ganarse la vida: considera que esta proteína de la superficie celular es una mera estación de acoplamiento.

Este fue el colmo de la ironía para McLaughlin y Blish, quienes iniciaron el estudio porque habían visto informes que sugerían, aunque no probaban, que ACE2 podría estar presente en el tejido adiposo. (Nadie había afirmado haber visto la proteína en sí, agregó Blish).

Pero los investigadores descubrieron, para su sorpresa, que ACE2 prácticamente no existía en las células presentes en el tejido graso.

“Es muy poco probable que el virus ingrese a través de ACE2, porque no pudimos detectar la proteína funcional en el tejido adiposo”, dijo Blish.

Eso significa que eliminar el SARS-CoV-2 del tejido graso podría requerir nuevos medicamentos. Las terapias con anticuerpos monoclonales autorizadas para COVID-19, por ejemplo, generalmente funcionan al interferir con la interacción ACE2/SARS-CoV-2.

El potencial del tejido graso para servir como reservorio donde el SARS-CoV-2 puede esconderse también plantea la posibilidad de que pueda contribuir a los síntomas duraderos posteriores a la infección llamados colectivamente COVID prolongado, una hipótesis que McLaughlin y Blish están comenzando a explorar.

Investigadores de la Universidad de Tübingen, la Universidad de Basilea, el Centro Médico Beth Israel Deaconess en Boston y el Hospital Cantonal Baselland en Liestal, Suiza, contribuyeron al trabajo.

El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones R21AI159024, 5T32 AI007502 y T32 DK007217), la Asociación Estadounidense de Diabetes, el Acelerador de Medicamentos Innovadores de la Universidad de Stanford, el Centro de Investigación Botnar para la Salud Infantil, la Fundación Nacional de Ciencias de Suiza, el Chan Zuckerberg Biohub, la Fundación Nacional de Ciencias y la Fundación Bill y Melinda Gates.

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