El tejido cerebral de “ingeniería inversa” revela una proteína repleta de azúcar relacionada con la enfermedad de Alzheimer

Investigadores de Johns Hopkins Medicine han descubierto una molécula de azúcar especial que podría desempeñar un papel clave en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

En un poco de investigación de “ingeniería inversa” utilizando tejidos cerebrales de cinco personas que murieron con

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La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad que ataca el cerebro y provoca una disminución de la capacidad mental que empeora con el tiempo. Es la forma más común de demencia y representa del 60 al 80 por ciento de los casos de demencia. Actualmente no existe una cura para la enfermedad de Alzheimer, pero existen medicamentos que pueden ayudar a aliviar los síntomas.

” data-gt-translate-attributes=”[{“atributo=””>Alzheimer[{“attribute=””>Alzheimer’s Los investigadores de Johns Hopkins Medicine dicen que han descubierto que una molécula especial de azúcar podría desempeñar un papel importante en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Si el hallazgo se confirma con más investigaciones, la molécula, conocida como glicano, podría servir como un nuevo objetivo para las primeras pruebas de diagnóstico, tratamientos y tal vez incluso para la prevención de la enfermedad de Alzheimer, dicen los científicos.

El estudio fue publicado recientemente en el Revista de Química Biológica.

En los Estados Unidos, la enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia. Afectando a unos 5,8 millones de estadounidensesel trastorno progresivo ocurre cuando las células nerviosas del cerebro mueren debido a la acumulación de formas dañinas de proteínas llamadas amiloide y tau.

Limpiar estas formas de amiloide y tau que causan enfermedades es el trabajo de las células inmunitarias del cerebro, llamadas microglía. Investigaciones anteriores descubrieron que la enfermedad de Alzheimer es más probable que ocurra cuando la limpieza se ve afectada. En algunas personas, esto es causado por una sobreabundancia de un receptor en las células de la microglía, llamado CD33.

“Los receptores no están activos por sí solos. Algo debe conectarse con ellos para evitar que la microglía limpie estas proteínas tóxicas en el cerebro, dice Ronald Schnaar, Ph.D., profesor John Jacob Abel de Farmacología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y director del laboratorio que dirigió el estudio.

Estudios anteriores realizados por los investigadores mostraron que para CD33, estas moléculas “conectoras” son azúcares especiales. Conocidas por los científicos como glicanos, estas moléculas son transportadas alrededor de la célula por proteínas especializadas que las ayudan a encontrar sus receptores apropiados. La combinación proteína-glicano se llama glicoproteína.

En un intento por averiguar qué glicoproteína específica se conecta con CD33, el equipo de investigación de Schnaar obtuvo tejido cerebral de cinco personas que murieron por la enfermedad de Alzheimer y de cinco personas que murieron por otras causas del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de Johns Hopkins. Entre los muchos miles de glicoproteínas que recolectaron de los tejidos cerebrales, solo uno se conectó a CD33.

Para identificar esta glicoproteína misteriosa, los investigadores primero necesitaban separarla de las otras glicoproteínas cerebrales. Como era el único en el cerebro que se unía al CD33, usaron esta función para “atraparlo” y separarlo.

Los glicanos se componen de varios bloques de construcción de azúcar que influyen en las interacciones de la molécula. Dichos azúcares pueden identificarse por sus partes componentes. Los investigadores utilizaron herramientas químicas para deconstruir el glicano paso a paso, estableciendo la identidad y el orden de sus componentes básicos. Los investigadores identificaron la porción de glucano de la glicoproteína como sulfato de queratán sialilado.

Luego, los investigadores determinaron la identidad del componente proteico tomando su “huella digital” mediante espectroscopia de masas, que identifica los componentes básicos de las proteínas. Al comparar la composición molecular de la proteína con una base de datos de estructuras proteicas conocidas, el equipo de investigación pudo concluir que la porción proteica de la glicoproteína era el receptor zeta de tirosina fosfatasa (RPTP).

Los investigadores llamaron a la estructura de glicoproteína combinada RPTP zeta S3L.

El grupo había encontrado previamente la misma “firma” de glicano en una proteína que controla las respuestas alérgicas en las vías respiratorias, y que la interrupción del glicano amortiguó las respuestas alérgicas en ratones.

“Sospechamos que la firma de glucano que lleva RPTP zeta puede tener un papel similar en la desactivación de la microglía a través de CD33”, dice Anabel Gonzalez-Gil Alvarenga, Ph.D., becaria postdoctoral en el laboratorio Schnaar y primera autora del estudio.

Otros experimentos mostraron que el tejido cerebral de las cinco personas que murieron con la enfermedad de Alzheimer tenía más del doble de RPTP zeta S3L que los donantes que no tenían la enfermedad. Esto implica que esta glicoproteína puede conectarse con más receptores CD33 que un cerebro sano, lo que limita la capacidad del cerebro para eliminar proteínas dañinas.

“La identificación de esta glicoproteína única proporciona un paso hacia la búsqueda de nuevos objetivos farmacológicos y diagnósticos potencialmente tempranos para la enfermedad de Alzheimer”, dice González-Gil.

A continuación, los investigadores planean estudiar más a fondo la estructura de RPTP zeta S3L para determinar cómo sus glicanos unidos le dan a la glicoproteína su capacidad única para interactuar con CD33.

Referencia: “Ligando de sialoglicano del cerebro humano para CD33, un Siglec inhibitorio microglial implicado en la enfermedad de Alzheimer” por Anabel Gonzalez-Gil, Ryan N. Porell, Steve M. Fernandes, Eila Maenpaa, T. August Li, Tong Li, 19 de abril de 2022, Revista de Química Biológica.
www.jbc.org/article/S0021-9258(22)00400-8

Otros investigadores involucrados en este estudio incluyen a Ryan Porell, Steve Fernandes, Eila Maenpaa, T. August Li, Tong Li, Philip Wong, Zaikuan Yu, Benjamin Orsburn y Namandjé Bumpus de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins; Kazuhiro Aoki y Michael Tiemeyer de la Universidad de Georgia y Russell Matthew de la Universidad Médica del Estado de Nueva York de la Universidad Estatal de Nueva York.

Esta investigación fue apoyada por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (AG062342 y AG068089), el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (K12-HL141952) y el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales (T32-GM008763,T32-GM080189). Los tejidos cerebrales humanos fueron proporcionados por el Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de Johns Hopkins.

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