El tratamiento del colesterol basado en CRISPR funciona en un pequeño estudio

El primer ensayo en humanos de un tratamiento para el colesterol basado en CRISPR ha arrojado resultados prometedores: un participante en el pequeño estudio experimentó una reducción del 55 % en sus niveles de colesterol. Sin embargo, la empresa deberá demostrar que el tratamiento es seguro, tras conocer los datos de seguridad.

El mayor asesino del mundo: El colesterol es una sustancia cerosa producida por nuestro hígado y que se encuentra en ciertos alimentos. Viene en dos formas, HDL y LDL, y si bien tener niveles altos de colesterol HDL en la sangre parece beneficioso, los niveles altos de colesterol LDL eventualmente bloqueará sus arterias, lo que provocará enfermedades cardiovasculares, ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares.

Este tipo de enfermedad cardíaca es la causa número uno de muerte en los EE. UU. y en todo el mundo, e incluso los ataques cardíacos y los accidentes cerebrovasculares no mortales pueden causar dolor intenso y discapacidad a millones de personas.

“Hay gente caminando por ahí que tiene la [PCSK9] “El gen se desactiva naturalmente… y son resistentes al ataque cardíaco”.

Sekar Kathiresan

Hay formas de reducir los niveles altos de LDL, pero ninguna es ideal y, para algunas personas, todavía no son suficientes para mantener sus niveles de colesterol en un rango saludable.

Las pastillas llamadas estatinas son el tratamiento más común para el colesterol, pero deben tomarse a diario y, en ocasiones, provocan efectos secundarios intolerables. Los medicamentos inyectables más nuevos se pueden administrar sólo dos veces al año, pero son costosos y no siempre están cubiertos por el seguro. Mientras tanto, una dieta más saludable puede ayudar, pero en la práctica esto también es muy difícil para muchas personas.

La idea: La empresa de biotecnología Verve Therapeutics, con sede en Boston, está desarrollando lo que podría ser un tratamiento único y de por vida para el colesterol.

Esta terapia, llamada VERVE-101, está diseñada para desactivar un gen en el hígado que controla la producción de PCSK9, una proteína que regula la cantidad de LDL en la sangre.

“Hay gente caminando por ahí que tiene la [PCSK9] El gen se desactiva naturalmente”, dijo a Freethink el director ejecutivo de Verve, Sekar Kathiresan. “Tienen niveles muy bajos de colesterol en la sangre y son resistentes a los ataques cardíacos, por lo que la empresa se construyó básicamente a partir de esa idea”.

VERVE-101 desactiva permanentemente el gen PCSK9 en el hígado mediante el uso de CRISPR para cambiar solo una letra de su ADN. Esta técnica se llama “edición base” y el ensayo de Verve es el primero en probarla en humanos.

¿Qué hay de nuevo? En ensayos con monos, VERVE-101 niveles reducidos de LDL en casi un 70% después de sólo dos semanas, y se mantuvieron bajos durante dos años y medio.

Verve ahora ha compartido el datos provisionales para heart-1, un ensayo de fase 1b de la terapia en el que participaron 10 personas con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH), un trastorno genético potencialmente mortal que causa LDL muy alto durante toda la vida de una persona.

Según la empresa, una sola dosis del tratamiento para el colesterol podría reducir los niveles de LDL hasta en un 55% después de 28 días. El beneficio también persistió durante los seis meses de seguimiento.

“En lugar de pastillas diarias o inyecciones intermitentes durante décadas para reducir el colesterol malo, este estudio revela el potencial de una nueva opción de tratamiento: una terapia de un solo ciclo que puede conducir a una reducción profunda del LDL-C durante décadas”. dicho Andrew M. Bellinger, director de operaciones de Verve.

Los detalles (y las preocupaciones de seguridad): Los investigadores probaron el tratamiento para el colesterol en forma de infusión en cuatro dosis diferentes: 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,45 mg/kg o 0,6 mg/kg. Cada grupo de dosificación incluía a tres personas, excepto la dosis más alta: solo una persona la recibió.

Se esperaba que solo las dos dosis más altas tuvieran un efecto terapéutico (las dosis más bajas se incluyeron para evaluar la seguridad y la tolerabilidad) y la persona que experimentó la reducción del 55% en sus niveles de LDL recibió la dosis más alta.

Dos personas en el grupo de 0,45 mg/kg experimentaron reducciones del 48% y del 39%. El tercero sufrió un infarto al día siguiente del tratamiento y sus datos no se incluyeron en el informe. Esa persona tenía dolores en el pecho antes de recibir la terapia genética, pero no se lo dijo a los investigadores, según Verve.

Nadie en los grupos de dosis más bajas experimentó eventos adversos relacionados con el tratamiento, pero se produjeron eventos adversos leves y moderados en los grupos de dosis más altas. Estos fueron temporales e incluyeron reacciones en el lugar de la infusión y niveles elevados de enzimas hepáticas.

Sin embargo, cinco semanas después del tratamiento, una persona en el grupo de 0,3 mg/kg sufrió un ataque cardíaco mortal, aunque los investigadores determinaron que no estaba relacionado con el tratamiento.

Leccion de historia: Este fue un estudio muy pequeño y 2 de cada 10 participantes que experimentan ataques cardíacos después del tratamiento son una preocupación grave: acciones de Verve. cayó en picado después de que se anunciaran los resultados del ensayo.

Sin embargo, debido a que la edición de genes aún es muy nueva, la FDA solo permite a los investigadores inscribir a personas con enfermedades graves y avanzadas en los primeros ensayos en humanos.

“Sus arterias se han estado obstruyendo desde el nacimiento, por lo que tienen mucho que ganar potencialmente”.

Sekar Kathiresan

El hecho de que dos personas sufrieran ataques cardíacos no es necesariamente sorprendente si se considera que todas eran personas con enfermedades cardíacas graves antes de comenzar el ensayo: nueve ya se habían sometido a cirugías para mejorar el flujo sanguíneo a sus corazones y cuatro habían tenido ataques cardíacos anteriormente. . Y a pesar de tomar la dosis máxima de estatinas, su colesterol LDL promedio al ingresar al ensayo era de 193 mg/dL, en comparación con el objetivo de <70 mg/dL para pacientes de alto riesgo.

“El colesterol de estos pacientes ha sido alto toda su vida”, dijo Kathiresan. “Sus arterias se han estado obstruyendo desde el nacimiento, por lo que tienen mucho que ganar potencialmente con un tratamiento que reduciría su colesterol de manera espectacular y duradera”.

No obstante, Verve tendrá que demostrar a los reguladores y al público que su tratamiento es lo suficientemente seguro como para que los beneficios valgan los riesgos.

Mirando hacia el futuro: Verve ahora está inscribiendo a más participantes en las cohortes de 0,45 mg/kg y 0,6 mg/kg del ensayo. Su objetivo es utilizar la información de esta etapa para determinar la dosis ideal de su tratamiento para el colesterol y probarla en un ensayo más amplio en 2024.

Si bien Verve se centra actualmente en las personas con HeFH, porque son las que tienen más que ganar, su objetivo final es tener una terapia CRISPR que pueda reducir de forma duradera los niveles de colesterol LDL de cualquier persona de por vida.

“Estamos buscando adoptar este nuevo enfoque para tratar no sólo una enfermedad rara o el cáncer (que es a menudo en lo que se centran muchas terapias de edición genética) sino literalmente la causa de muerte más común en el mundo”. dijo Kathiresan.

“Pero lo haremos de manera muy mesurada, gradual, comenzando con una forma genética de la enfermedad y luego expandiéndonos a grupos más grandes, asumiendo después de demostrar que puede funcionar y ser seguro”, continuó. .

Periodista B. David Zarley contribuido a este informe.

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