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Estrategia de tres vías empleada por el SARS-CoV-2 durante la infección

by notiulti

Un nuevo estudio expone cómo el coronavirus 2 (SARS-CoV-2), síndrome respiratorio agudo severo, altera la maquinaria de la célula huésped para burlar al sistema inmunológico.

El SARS-CoV-2 es la causa de la pandemia actual de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). En todo el mundo, el número de casos infectados hasta ahora supera los 160 millones. Si bien muchos se han recuperado, más de 3,34 millones de personas han perdido la vida.

Entonces, ¿cómo el virus invade la célula humana a nivel molecular y logra causar la enfermedad?

Aunque diferentes proteínas del SARS-CoV-2 están implicadas en el ataque a la célula huésped, falta una evaluación completa del impacto de la infección del SARS-CoV-2 en la expresión génica celular.

El estudio, publicado en la revista Naturaleza, revela una estrategia de múltiples frentes que emplea el virus para garantizar su replicación rápida y eficiente mientras evade el sistema inmunológico. El estudio aclaró cómo el virus puede rápidamente, en cuestión de horas, hacerse cargo de la maquinaria de producción de proteínas de la célula y neutralizar paralelamente la señalización antiviral de la célula, retrasando y confundiendo así la respuesta inmune.

Imágenes microscópicas de células pulmonares humanas cultivadas infectadas con SARS-CoV-2. Azul (izquierda): tinción de los núcleos de las células; Verde (centro): tinción de SARS-CoV-2; Cian (derecha): células infectadas con SARS-CoV-2

Los grupos de investigación del Dr. Noam Stern-Ginossar en el Instituto de Ciencias Weizmann y el Dr. Nir Paran y el Dr. Tomer Israely del Instituto de Ciencias Biológicas, Químicas y Ambientales de Israel, se centraron en esta comprensión de los mecanismos moleculares que ocurren a nivel celular. cuando el SARS-CoV-2 invade.

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En este estudio, los investigadores también identificaron las proteínas virales involucradas en el proceso de cierre de la expresión del huésped por el SARS-CoV-2. Esto podría significar nuevas oportunidades para desarrollar tratamientos COVID-19 efectivos, mencionan los investigadores.

“La mayor parte de la investigación que ha abordado este problema hasta ahora se concentró en proteínas virales específicas y caracterizó sus funciones. Sin embargo, hoy en día no se sabe lo suficiente sobre lo que realmente está sucediendo en las células infectadas”, dice Stern-Ginossar, de Molecular Genetics Departamento. “Así que infectamos células con el virus y procedimos a evaluar cómo afecta la infección a procesos bioquímicos importantes en la célula, como la expresión génica y la síntesis de proteínas”.

Los genes antivirales se expresan en las células cuando el virus ataca, alertando a las células vecinas y activando el sistema inmunológico. Son tanto el virus como el huésped los que compiten para vencer entre sí y, especialmente, para superar a los ribosomas, las fábricas celulares responsables de la producción de proteínas, de las que carece el virus.

Ilustración de la estrategia de tres vías propuesta empleada por el SARS-CoV-2 durante la infección. 1 – Reducción global de la traducción; 2 – Degradación del ARN mensajero celular; 3 – Inhibición de la exportación nuclear de ARN mensajero

Los investigadores identificaron cómo el SARS-CoV-2 interfiere con la expresión de genes celulares en células infectadas utilizando medidas no sesgadas de traducción y expresión de ARN. Como resultado, encontraron que el virus se basa en tres estrategias distintas pero complementarias: (1) reducción en la traducción, (2) degradación del ARN mensajero (ARNm), (3) inhibición de la exportación nuclear de ARN mensajero (ARNm).

El virus disminuye la capacidad de la célula para traducir genes en proteínas como resultado de la reducción global de la traducción. En consecuencia, se sintetizan menos proteínas. Curiosamente, el estudio también indicó que las transcripciones virales no se traducen preferentemente.

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En cambio, los investigadores encontraron que la infección conduce a una degradación acelerada de los ARNm celulares citosólicos (que probablemente esté mediada por NSP1), lo que facilita la absorción viral del conjunto de ARNm en las células infectadas. Los investigadores observaron que un aspecto importante del cierre del hospedador es la capacidad del virus para obstaculizar la traducción de las transcripciones celulares mientras recluta el ribosoma para sus transcripciones.

También revelaron que la traducción de importantes transcripciones cuya expresión se induce en respuesta a una infección, incluidos los genes inmunes innatos, está alterada. Los investigadores demostraron que este deterioro probablemente esté mediado por la inhibición de la exportación de ARNm nuclear, lo que impide que los ARNm celulares recién transcritos accedan a los ribosomas.

“Al emplear esta estrategia de tres vías, que parece ser exclusiva de SARS-CoV-2, el virus puede ejecutar de manera eficiente lo que llamamos ‘cierre del host’, donde el virus se hace cargo de la capacidad de síntesis de proteínas de la célula”, Stern-Ginossar explica. “De esta manera, los mensajes de genes antivirales importantes, que la célula se apresura a producir tras la infección, no llegan a la fábrica para traducirse en proteínas activas, lo que resulta en la respuesta inmunitaria retardada que estamos viendo en la clínica”.

Los investigadores combinaron la secuenciación de ARN, la elaboración de perfiles de ribosomas y el etiquetado metabólico del ARN recién sintetizado para analizar exhaustivamente cómo el SARS-CoV-2 detiene la síntesis de proteínas celulares.

Al igual que con el SRAS-CoV NSP1, este estudio indica que el SRAS-CoV-2 NSP1 inhibe la traducción de la proteína del huésped a través de un mecanismo celular de múltiples frentes.

“Nuestros resultados apoyan un modelo en el que NSP1 actúa como un fuerte inhibidor de la traducción y al mismo tiempo conduce a una degradación acelerada de los ARNm celulares pero no virales, proporcionando así los medios para que el ARNm viral domine rápidamente el conjunto de ARNm”.

Este estudio analiza de cerca cómo las células infectadas desvían su traducción hacia ARNm virales. En general, nuestros resultados descubren la estrategia múltiple empleada por el SARS-CoV-2 para controlar la maquinaria de traducción y suprimir las defensas del anfitrión, escriben los investigadores.

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