Fármaco utilizado para tratar el alcoholismo útil en la lucha contra COVID-19: Estudio

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Fármaco utilizado para tratar el alcoholismo útil en la lucha contra COVID-19: Estudio

Fármaco utilizado para tratar el alcoholismo útil en la lucha contra el COVID-19: Estudio | Crédito de la foto: iStock Images

Washington DC: Con el uso de modelos moleculares, dos medicamentos que se conocen desde hace mucho tiempo pueden usarse para combatir el SARS-CoV-2, encontró un equipo de químicos de la Universidad HSE y el Instituto Zelinsky de Química Orgánica.

Estos son el disulfiram, que se usa para tratar el alcoholismo, y el neratinib, un fármaco experimental que se usa para tratar el cáncer de mama. El artículo sobre el descubrimiento se ha publicado en línea en la cuarta edición de la revista Mendeleev Communications.

Los elementos estructurales del virus que están menos sujetos a mutación durante su evolución deben elegirse como diana para el tratamiento potencial. De lo contrario, un medicamento eficaz contra una cepa dejaría de ser eficaz contra otra.

Los mejores candidatos para esto son las proteínas conservadoras, como la proteasa principal M pro del virus del SARS-CoV-2. Además de ser resistente a las mutaciones, M pro juega un papel importante en la replicación del coronavirus, lo que significa que su inhibición (bloqueando su función) puede ralentizar o incluso detener por completo su reproducción dentro del cuerpo.

Por lo general, el proceso de atraque, como ocurre con el muelle de un puerto y un barco que ingresa en él, se utiliza para el modelado molecular en casos simples. Dos moléculas participan en el acoplamiento. Uno se llama ‘ligando’ (aquí, es un medicamento), y el otro es ‘receptor’ (o sitio activo) de la proteína diana, como Mpro, que se puede usar para ‘atracar’. se acopla con el sitio activo, mediante enlaces covalentes, lo que hace que la enzima sea disfuncional o la destruya. Pero el acoplamiento clásico no funciona en SARS-CoV-2.

Para superar este problema, los químicos de la Universidad de HSE y del Instituto Zelinsky decidieron utilizar el “acoplamiento en la parte superior”, que se les ocurrió poco antes de la pandemia.

“Decidimos no centrarnos en el sitio activo descrito anteriormente, sino investigar toda la superficie de la pro-proteína M con muchos medicamentos, con la esperanza de que los grandes poderes de cálculo devolvieran” acoplamientos “útiles”, dijo Igor Svitanko, autor de el artículo, profesor del Departamento Conjunto de Química Orgánica de HSE con el Instituto de Química Orgánica RAS Zelinsky.

Los investigadores utilizaron el modelo espacial de SARS-CoV-2 Mpro creado en enero de 2020 a partir de la base de datos PDB (ID 6LU7). Los medicamentos potenciales se tomaron de la base de datos de medicamentos aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). Para el modelado se utilizaron algoritmos propios del equipo de investigación.

Los datos del modelo demostraron que los fármacos que contienen azufre muestran una eficacia de ligando inusualmente alta en el centro activo de la proteasa principal Mpro del SARS-CoV-2, pero solo el disulfiram 4 retiene interacciones estables.

Hoy en día, se usa más comúnmente para tratar el alcoholismo. El disulfiram combate el SARS-CoV-2 de dos formas. Primero, como se demostró previamente in vitro con los coronavirus SARS y MERS, es un inhibidor covalente.

Además, combate los síntomas del COVID-19 como la disminución significativa del glutatión reducido, que es un importante antioxidante. Esta deficiencia puede conducir a manifestaciones graves de la enfermedad.

Además del disulfiram, los químicos rusos fueron los primeros en predecir la eficacia potencial del neratinib, un inhibidor irreversible de la tirosina quinasa, contra el SARS-CoV-2. Recientemente, en 2017, la FDA aprobó el neratinib como tratamiento adyuvante del cáncer de mama.

El modelado ha demostrado que ambos inhibidores potenciales de la proteasa principal del coronavirus (M pro) son, presumiblemente, covalentes. Por ejemplo, el disulfiram probablemente puede bloquear la actividad enzimática de M pro mediante la reacción de intercambio de tiol-disulfuro, mientras que la unión de neratinib sugiere la posibilidad de interacción covalente de manera similar a los inhibidores de péptidos covalentes.

Las pruebas que se realizaron el 27 de julio de 2020 en Reaction Biology Corp., un laboratorio certificado en los EE. UU., Demostraron que el disulfiram realmente inhibe M pro en una concentración de 100 nm, lo que confirmó los resultados del modelado. Desafortunadamente, la segunda sustancia – neratinib – demostró actividad sobre M pro, pero fue insuficiente para uso clínico.

Mientras tanto, el principal logro es la demostración de que el enfoque de ‘acoplamiento en la parte superior’ está funcionando y arroja resultados bastante realistas y controlables. Los planes del equipo para finales de 2020 y 2021 incluyen el modelado molecular de tratamientos para enfermedades que han demostrado su nocividad pero que aún no se han extendido por el mundo.

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