ICMRA describe la forma de los ensayos de la vacuna COVID-19 de fase 3

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Un nuevo informe proporciona una hoja de ruta para ensayos clínicos de fase 3 para desarrolladores de vacunas candidatas para el nuevo coronavirus SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19. El informe indica qué datos clínicos y preclínicos indicarán que una vacuna está lista para los ensayos de Fase 3; También presenta consideraciones clave en el diseño de ensayos clínicos de Fase 3 de vacunas para COVID-19.

El informe refleja el consenso alcanzado en una teleconferencia del 22 de junio de 2020 convocada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) bajo los auspicios de las Autoridades Reguladoras de la Coalición Internacional de Medicamentos. En el taller, 100 representantes de 28 países y 20 autoridades reguladoras trabajaron juntos para “armonizar los requisitos reglamentarios y racionalizar el desarrollo de las vacunas COVID-19”.

Los criterios de éxito deben ser “estrictos”

Aunque los reguladores llegaron a un acuerdo sobre muchos detalles sobre cuándo una vacuna debería pasar a los ensayos de Fase 3 y cómo deberían ser esos ensayos, no llegaron a definir los criterios de éxito exactos. “También hubo un amplio acuerdo en que los estudios clínicos deberían diseñarse con criterios de éxito estrictos que permitirían una demostración convincente de la eficacia de las vacunas COVID-19. Sin embargo, si una vacuna se consideraría aceptable para la aprobación se evalúa caso por caso sobre la base de todos los datos disponibles sobre su seguridad y eficacia ”, dijo EMA al anunciar el informe.

Algunos detalles específicos sobre los criterios de eficacia mencionados en el informe incluyen el establecimiento de estimaciones de puntos de eficacia que son congruentes con la eficacia deseada para los análisis de eficacia finales e intermedios. Si bien los estudios deben tener la potencia adecuada para una estimación sólida de la eficacia, las “posturas más conservadoras” sobre los criterios de éxito deberían ayudar a “descartar la concesión de licencias de vacunas débilmente efectivas que podrían hacer más daño que bien”, según el informe.

¿Cuándo estará lista una vacuna candidata para la Fase 3?

La transición a los ensayos clínicos de fase 3, dijeron los participantes del taller, requerirá ciertos datos de apoyo. Los datos del modelo animal no clínico con respecto a la respuesta inmune inducida por la vacuna deben incluir una consideración especial por el potencial de enfermedad respiratoria mejorada (ERD) en individuos vacunados que luego están expuestos al nuevo coronavirus.

La realidad de la pandemia mundial significa que los datos de desafío post-vacunación en primates no humanos pueden no estar disponibles para informar la evaluación del riesgo de ERD para una vacuna candidata. De manera tranquilizadora, señala el informe, los datos preliminares de animales no muestran evidencia de un mayor riesgo de ERD después de la vacunación por vacunas actualmente en proceso.

Sin embargo, los datos del desafío posterior a la vacunación en primates no humanos deben usarse para guiar la transición a los ensayos de fase 3; la determinación final para esa progresión se realizará caso por caso de acuerdo con la totalidad de los datos disponibles para una construcción de vacuna dada.

Además, cada vacuna candidata debe tener una caracterización clara tanto de la seguridad como de la inmunogenicidad para cada nivel de dosis propuesto y cada grupo de edad que se incluirá en el ensayo de Fase 3.

Los datos clínicos de la fase anterior que caracterizan la respuesta inmune provocada por la vacuna deben incluir marcadores inmunes para ERD, como la respuesta funcional frente a la respuesta total de anticuerpos, así como la relación T-helper 1 / T-helper 2. Si se incluyen individuos mayores de 55 años en los ensayos de fase 3, “también se necesitan datos preliminares de seguridad e inmunogenicidad de estas poblaciones”, acordaron los asistentes al taller.

¿Cómo será un ensayo de fase 3 de una vacuna COVID-19?

Según el informe del taller, los ensayos clínicos de fase 3 con criterios de valoración de eficacia “deberán inscribir a muchos miles de participantes, incluidos aquellos con comorbilidades médicas, para generar datos relevantes para las poblaciones objetivo clave”.

Los ensayos de fase 3 de vacunas para el SARS-CoV-2 deben ser aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo o un comparador activo. Si se adopta un diseño de estudio adaptativo para un ensayo de Fase 3, los criterios de adaptación deben especificarse previamente. En todos los casos, los análisis provisionales deben buscar la futilidad, pero también evidencia de un mayor riesgo de enfermedad aumentada entre los vacunados.

Los puntos finales deben estandarizarse en los ensayos de fase 3 para permitir una comparación de manzanas con manzanas de la seguridad y la eficacia de los candidatos a vacunas, según acordaron los participantes del taller. Para todos los ensayos, el criterio de valoración primario debe ser la enfermedad COVID-19 confirmada por laboratorio “de cualquier gravedad”, dice el informe. Se debe realizar un seguimiento de la hospitalización, la ventilación mecánica y la muerte para registrar la gravedad de la enfermedad. La infección con SARS-CoV-2 debe ser monitoreada y confirmada por métodos virológicos; Alternativamente, los investigadores podrían utilizar métodos serológicos que miden los antígenos no contenidos en la vacuna.

En términos de evaluaciones de seguridad, la investigación previa de vacunas puede informar el tamaño de la base de datos de seguridad, la duración del seguimiento y qué eventos adversos solicitados y no solicitados se rastrean. Los criterios de seguridad preespecificados deben incluir la vigilancia de una señal de enfermedad mejorada inducida por la vacuna, con una especificación clara de qué criterios desencadenan una pausa o interrupción del ensayo.

Aunque la seguridad y la eficacia para las personas que no han estado expuestas al nuevo coronavirus deben ser resultados clave, quienes diseñan los ensayos también deben planificar para aquellos con infección previa que también estén expuestos a las vacunas candidatas, anotó el informe. Esto se debe a que es probable que, en ausencia de un cribado casi universal, algunas personas con infección previa por SARS-CoV-2 reciban vacunas. Sin embargo, la población primaria para establecer los puntos finales de eficacia debe ser participantes sin tratamiento previo con el SARS-CoV-2.

Las poblaciones de estudio deben ser racial y étnicamente diversas; Los ensayos de fase 3 deben incluir individuos mayores y aquellos con comorbilidades, acordaron los participantes del taller. Los datos de seguridad e inmunogenicidad de los ensayos en etapas más tempranas en participantes más jóvenes y sanos pueden informar las pautas para la participación en ensayos de individuos mayores y más enfermos, para incluir a aquellos de 75 años o más.

En términos de poder de estudio, los ensayos de Fase 3 deberían poder determinar la eficacia en todos los subgrupos, pero el diseño no debería requerir poder para determinar la eficacia a nivel de subgrupo.

Deben planificarse evaluaciones de seguridad y efectividad pediátricas, ya que estos resultados pueden variar entre niños y adultos.

“Los patrocinadores deben proporcionar sus planes para acumular datos en el embarazo”, considere la posibilidad de que tanto las mujeres embarazadas como las mujeres en edad fértil y que no eviten activamente el embarazo participen en los ensayos de fase 3, acordaron los reguladores. Sin embargo, las decisiones sobre la inclusión de mujeres embarazadas deben ser informadas por los datos de seguridad e inmunogenicidad de los ensayos de fase anterior que incluyen mujeres en edad fértil. Las decisiones caso por caso para cada vacuna probada tendrán que tener en cuenta “la totalidad de los datos disponibles para la construcción de la vacuna”, dice el informe.

El seguimiento mínimo posterior a la vacunación para los resultados de COVID-19 debe ser de un año, para que los investigadores puedan monitorear la duración de la respuesta inmune y el riesgo de mejora de la enfermedad, así como otras señales de seguridad, a medida que los títulos de anticuerpos disminuyen con el tiempo.

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