Identificados los primeros biomarcadores de tauopatías primarias

Se han identificado los primeros biomarcadores tau que tienen el potencial de identificar tipos de degeneración lobar frontotemporal (FTLD) en pacientes vivos y facilitar el diseño de ensayos clínicos para evaluar posibles terapias.

Los nuevos resultados muestran que los biomarcadores de fluidos identificaron ciertas tauopatías, que son enfermedades neurodegenerativas que involucran proteínas tau, con una tasa de precisión de más del 80%.


Dr Chihiro Sato

“Este es el primer biomarcador para las taupatías primarias y permitirá los ensayos clínicos con los que los médicos han estado soñando, pero que no se llevaron a cabo debido a la falta de biomarcadores”, dijo el investigador del estudio, Chihiro Sato, PhD, profesor asistente de neurología en la Universidad de Washington. Facultad de Medicina de St. Louis, en Missouri, dijo Noticias médicas de Medscape.

Los hallazgos fueron Publicado en línea 24 de noviembre en Medicina de la Naturaleza.

Marcadores de diagnóstico necesarios

Las fases sintomáticas de estas enfermedades fatales implican un deterioro neurológico que generalmente progresa durante años y, a menudo, décadas.

Los trastornos como FTLD se caracterizan como tauopatías primarias porque la acumulación de tau es el principal hallazgo patológico. A diferencia de, enfermedad de alzheimer (AD) se considera una tauopatía secundaria porque tau se deposita después de la deposición de beta amiloide (Aβ).

Durante años, los biomarcadores de líquido cefalorraquídeo (LCR) Aβ y tau total y fosforilada (p tau) han ayudado en el diagnóstico de la EA y en la evaluación de los resultados de las terapias en ensayos clínicos. La tomografía por emisión de positrones permite la medición de Aβ y tau agregados en los cerebros de pacientes vivos con EA.

Los biomarcadores basados ​​en plasma ahora pueden ayudar en el diagnóstico temprano y el seguimiento de la progresión de la EA.

Sin embargo, este no es el caso de otras taupatías, incluida la FTLD, la degeneración corticobasal, la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de los granos argirófila y la enfermedad de Pick. La mayoría de las taupatías solo pueden diagnosticarse definitivamente mediante una autopsia cerebral.

“Por lo tanto, es muy importante” tener biomarcadores de fluidos antemortem para mejorar la precisión del diagnóstico y facilitar los ensayos clínicos para la terapia de la tauopatía, dijo Sato.

Encontrar una firma Tau CSF

Tau viene en diferentes longitudes, dependiendo del número de repeticiones (Rs). Investigaciones anteriores sugieren que las tauopatías se pueden clasificar en tauopatías mixtas 3R, 4R y 3R/4R sobre la base de las isoformas dominantes que se encuentran en los agregados de tau.

Los investigadores utilizaron recientemente métodos de espectrometría de masas y extracción bioquímica para demostrar que la proteína tau truncada podía detectarse y cuantificarse en el LCR. “La proteína tau es muy larga en el cerebro, pero cuando se secreta o se libera en el LCR en forma soluble, se trunca o se corta”, dijo Sato.

“Queríamos ver si podíamos encontrar una firma de tau en el líquido cefalorraquídeo que reflejara cambios en el cerebro”, agregó.

Los investigadores se centraron en la especie tau de la isoforma 4R de la región de unión a microtúbulos tau (MTBR-tau), que constituye las regiones centrales de los agregados de tau en el cerebro y existe en el LCR como fragmentos de tau C-terminal truncados. Identificaron dos marcadores tau que parecían prometedores: MTBR-tau 275 y MTBR-tau 282.

Para evaluar la precisión de los biomarcadores, utilizaron una cohorte de pacientes con una tauopatía primaria confirmada por autopsia. Esto incluyó degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, FTLD con proteína de unión al ADN TAR (FTLD-TDP), mutaciones tau de la proteína de asociación de microtúbulos de FTLD (FTLD-MAPT), enfermedad de grano argirófila y enfermedad de Pick.

“Esta es una cohorte confirmada patológicamente, lo que significa que sabemos qué trastorno tenían al final”, dijo Sato.

Las diferentes taupatías tienen un espectro de síntomas variable y, a veces, superpuesto. Por ejemplo, la parálisis supranuclear progresiva se asocia más con problemas motores o relacionados con la marcha, mientras que la degeneración corticobasal puede implicar más deterioro cognitivo.

Los investigadores también tenían datos sobre pacientes con EA y sobre personas que funcionaban como un grupo de control saludable.

Alta precisión de diagnóstico

Los resultados mostraron que los biomarcadores aumentan en la degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, FTLD-MAPT y AD, pero disminuyen en el LCR de degeneración corticobasal, FTLD-MAPT y AD en comparación con los participantes de control y los participantes con otros FTLD-tau, como como enfermedad de Pick.

Sato anotó que los pacientes con FTD-MAPT portan una mutación que está implicada en el trastorno y se puede diagnosticar con pruebas genéticas. “Pero es bueno tener un biomarcador para rastrear la enfermedad o ayudar a clasificarla”, dijo.

Los investigadores demostraron que estos biomarcadores pueden identificar a las personas con degeneración corticobasal con una precisión de hasta el 83 %. “Descubrimos que, independientemente de los síndromes clínicos que presentaban los pacientes, si resultaban tener [corticobasal degeneration] al final, entonces este biomarcador es muy altamente específico”, dijo Sato.

Señaló que la precisión diagnóstica de los biomarcadores es “mucho mejor” que el diagnóstico sin un biomarcador, para el cual la precisión es solo del 25% al ​​50%.

Los investigadores también confirmaron que las medidas MTBR-tau/t-tau en LCR son reproducibles y estables durante 4 meses, “lo que proporcionará valores de biomarcadores de forma fiable en entornos clínicos o de ensayos clínicos”.

Sato reiteró que los nuevos hallazgos son “emocionantes” en el sentido de que el biomarcador se puede usar para detectar pacientes elegibles para su inclusión en ensayos clínicos de degeneración corticobasal.

“Si tenemos biomarcadores, podemos concentrar a aquellas personas que tienen el mismo trastorno y podemos comenzar a desarrollar terapias con esos ensayos clínicos”, dijo.



Dra. Song Horie

Varias compañías farmacéuticas ya están desarrollando terapias anti-tau, dijo la autora principal Kanta Horie, PhD, profesora asociada de investigación voluntaria de neurología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis. Noticias médicas de Medscape.

Tener biomarcadores permitirá que avancen las pruebas de estos posibles candidatos a fármacos, añadió Horie.

Sato dijo que este desarrollo, aunque prometedor, se encuentra en una etapa incipiente.

Logro impresionante pero modesto

Comentando para Noticias médicas de Medscape, David Knopman, MD, profesor de neurología de la Facultad de Medicina de Mayo Clinic en Rochester, Minnesota, dijo que la investigación es “importante” porque muestra, por primera vez, que es posible identificar un subconjunto de personas con tauopatías primarias.

“Cualquier éxito en la detección de tauopatía no relacionada con la EA es un gran logro”, dijo Knopman, que no participó en la investigación.

Sin embargo, desde la perspectiva de un médico, los avances “son bastante modestos”, añadió.

Knopman señaló que la única tauopatía esporádica en la que las proporciones de MTBR-tau275 o MTBR-tau282 a tau total mostraron reducciones fue en pacientes con degeneración corticobasal comprobada por autopsia en comparación con participantes de control sanos y aquellos con FTLD-TDP.

El hecho de que los niveles disminuyeran “resalta un mecanismo potencial de enfermedad, a saber, la agregación dentro del cerebro que conduce a niveles más bajos de la isoforma tau particular en el LCR”, dijo.

Sin embargo, dijo que era “decepcionante” que los ensayos no identificaran a los pacientes con parálisis supranuclear progresiva.

Si bien los ensayos mostraron que las proporciones MTBr-tau/total-tau eran más bajas en los portadores de mutaciones FTLD-tau, las pruebas genéticas son la “herramienta de elección” de diagnóstico para estos pacientes, por lo que el biomarcador “tiene una utilidad clínica bastante limitada”, dijo Knopman. .

Además, debido a que las proporciones también eran bajas con la EA comprobada por patología, “los ensayos de MTBR-tau no ayudarían” a distinguir la tauopatía por degeneración corticobasal de la EA, agregó.

El estudio fue financiado por Rainwater Charitable Foundation, NIH/NIA y Barnes Jewish Hospital Foundation. Horie es profesor asociado de investigación voluntario patrocinado por Eisai en la Universidad de Washington en St. Louis y ha recibido un salario de Eisai. Él y Sato pueden recibir ingresos en función de los métodos utilizados en el estudio para detectar las isoformas MTBR tau, y se ha presentado una patente para esta tecnología. Knopman no ha revelado ninguna relación financiera relevante para el descubrimiento de biomarcadores en enfermedades degenerativas de EA o no EA. Es un IP del sitio para Lilly y Biogen, ambos para terapias de AD, pero no recibe compensación personal, y está en un DSMB para la Unidad de prueba de la Red de Alzheimer de herencia dominante, que está probando terapias contra AD.

Noche Con. Publicado el 24 de noviembre de 2022. Articulo completo

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