Resumen: Los investigadores han desarrollado un compuesto que puede atacar y descomponer una proteína modificada después de la transición asociada con la enfermedad de Alzheimer.
Fuente: sociedad Química Americana
Ciertas enfermedades, incluida la enfermedad de Alzheimer, actualmente se consideran “no susceptibles de tratamiento” porque los medicamentos tradicionales de molécula pequeña no pueden interferir con las proteínas responsables de las enfermedades. Pero una nueva técnica que apunta y descompone específicamente ciertas proteínas, en lugar de simplemente interferir con ellas, puede ofrecer un camino hacia el tratamiento.
Investigadores que informan en Ciencias centrales de la ACS han diseñado, por primera vez, un compuesto que se dirige y descompone una proteína modificada postraduccionalmente estrechamente asociada con la enfermedad de Alzheimer.
Los investigadores han estado explorando la degradación de proteínas dirigida (TPD) como una forma de llegar a las proteínas difíciles de tratar, es decir, aquellas en las que fallan los inhibidores u otras técnicas convencionales.
Aunque estos degradadores han mostrado cierta promesa inicial, las cosas pueden complicarse si las proteínas pasan por un “procesamiento posterior” o modificaciones posteriores a la traducción, después de formarse. Hasta el momento, ninguna técnica de TPD ha sido capaz de dirigirse a este tipo de proteína.
Una proteína que sería particularmente ventajosa descomponer es p38, que está involucrada en varias vías de señalización celular y está relacionada con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
Aunque se han realizado intentos anteriores para tratar la enfermedad centrándose en p38, incluido un candidato a fármaco que pasó por dos fases de ensayos clínicos, sufrieron efectos fuera del objetivo y una eficacia limitada.
Pero como muchas proteínas, p38 pasa por modificaciones postraduccionales, incluida la fosforilación, para formar p-p38. Esto agrega un grupo fosfato a la proteína, activándola y cambiando su forma.
Al buscar en este formulario en su lugar, el tratamiento podría ser más específico. Entonces, Nam-Jung Kim, Kyung-Soo Inn, Jong Kil Lee y sus colegas querían, por primera vez, crear un degradador de proteínas que pudiera atacar y descomponer p-p38, y potencialmente ofrecer una nueva vía para tratar la enfermedad de Alzheimer.
El equipo evaluó varios compuestos específicos para p-p38 y finalmente encontró PRZ-18002, que indujo selectivamente la degradación de p-p38 sobre proteínas similares y su forma inactivada. De hecho, PRZ-18002 mantuvo su selectividad incluso cuando se probó contra 96 proteínas quinasas diferentes similares a p38.
Cuando se administró a los cerebros de modelos de ratón con la enfermedad de Alzheimer, el compuesto reguló a la baja la vía p38, mejorando las capacidades cognitivas, incluido el razonamiento espacial y la química cerebral relacionada con la enfermedad, como la acumulación de placas de beta-amiloide.
Los investigadores dicen que este trabajo algún día podría proporcionar un tratamiento novedoso para la enfermedad de Alzheimer y abrir oportunidades para futuros tratamientos de otras enfermedades que también involucran proteínas modificadas.
Fondos: Los autores reconocen la financiación de la Fundación Nacional de Investigación del gobierno de Corea (MSIT) y el Programa de Laboratorio de Investigación Básica y el Programa del Centro de Investigación Médica de la Fundación Nacional de Investigación financiado por el Ministerio de Ciencia, TIC y Futuro de Corea.
Sobre esta noticia de investigación de la enfermedad de Alzheimer
Autor: kate cottingham
Fuente: sociedad Química Americana
Contacto: Katie Cottingham – Sociedad Química Estadounidense
Imagen: La imagen es de dominio público.
Investigacion original: Acceso abierto.
“Eliminación química de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 fosforilada (MAPK) como un enfoque novedoso para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer” por Nam-Jung Kim et al. Ciencias centrales de la ACS
Ver también
Abstracto
Eliminación química de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 fosforilada (MAPK) como un enfoque novedoso para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
La degradación de proteínas dirigida (TPD) proporciona ventajas únicas sobre la eliminación de genes, ya que puede inducir la degradación selectiva de proteínas asociadas a enfermedades atribuidas a mutaciones patológicas o modificaciones postraduccionales aberrantes (PTM).
En este documento, informamos sobre un degradador de proteínas, PRZ-18002, que se une selectivamente a una forma activa de p38 MAPK. PRZ-18002 induce la degradación de p38 MAPK fosforilada (p-p38) y un mutante fosfomimético de p38 MAPK de manera dependiente del proteasoma.
Dado que la activación de p38 MAPK juega un papel fundamental en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer (EA), la degradación selectiva de p-p38 puede proporcionar una opción terapéutica atractiva para el tratamiento de la EA.
En el modelo de EA en ratones transgénicos 5xFAD, el tratamiento intranasal de PRZ-18002 reduce los niveles de p-p38 y alivia la activación de la microglía y el depósito de amiloide beta (Aβ), lo que lleva a una mejora posterior del aprendizaje espacial y la memoria.
Colectivamente, nuestros hallazgos sugieren que PRZ-18002 mejora la fisiopatología de la EA a través de la degradación selectiva de p-p38, destacando una nueva modalidad terapéutica de TPD que se dirige a un PTM específico para inducir la degradación selectiva de la proteína asociada a la enfermedad neurodegenerativa.
