La dopamina y la plasticidad sináptica vinculan las noches de insomnio con la reversión temporal de la depresión

Las personas que han pasado toda la noche en vela pueden estar familiarizadas con esa sensación de “cansancio y tensión”. Aunque el cuerpo está físicamente agotado, el cerebro se siente feliz y casi mareado. Los neurobiólogos de la Universidad Northwestern sugieren que pueden ser los primeros en descubrir qué produce este efecto de borrachera. Para su estudio, los investigadores indujeron una privación de sueño (SD) leve y aguda en ratones y luego examinaron sus comportamientos y actividad cerebral. El equipo descubrió que no solo aumentó la liberación de dopamina (DA) durante el período de pérdida aguda de sueño, sino que también mejoró la plasticidad sináptica, literalmente reconectando el cerebro para mantener el estado de ánimo alegre durante los siguientes días.

Estos nuevos hallazgos podrían ayudar a los investigadores a comprender mejor cómo los estados de ánimo cambian de forma natural. También podría conducir a una comprensión más completa de cómo funcionan los antidepresivos de acción rápida (como la ketamina) y ayudar a los investigadores a identificar objetivos previamente desconocidos para nuevos medicamentos antidepresivos.

“La pérdida crónica de sueño está bien estudiada y sus efectos perjudiciales uniformemente están ampliamente documentados”, dijo Yevgenia Kozorovitskiy, PhD, experta en neuroplasticidad, profesora asociada de neurobiología y profesora Irving M. Klotz en la Facultad de Artes y Ciencias Weinberg de Northwestern. , autor correspondiente del artículo publicado por el equipo en Neurona. “Pero la pérdida breve de sueño, como el equivalente a que un estudiante pase toda la noche en vela antes de un examen, se comprende menos. Descubrimos que la falta de sueño induce un potente efecto antidepresivo y reconfigura el cerebro. Este es un recordatorio importante de cómo nuestras actividades casuales, como una noche de insomnio, pueden alterar fundamentalmente el cerebro en tan solo unas pocas horas”.

Kozorivitskiy, junto con el primer autor, el becario postdoctoral de Northwestern Mingzheng Wu, PhD, y sus colegas describieron sus hallazgos en un artículo titulado: “Vías de dopamina que median las transiciones del estado afectivo después de la pérdida de sueño.” En resumen, escribieron: “Usando manipulaciones quimiogenéticas conductuales, genéticamente dirigidas y específicas de proyección, analizamos las funciones de distintos subgrupos de neuronas dopaminérgicas (DA) en transiciones de estado caracterizadas por una actividad elevada en varios dominios conductuales y un comportamiento similar a la depresión disminuido. .”

Los trastornos afectivos, caracterizados por importantes alteraciones del estado de ánimo, son trastornos psiquiátricos que pueden disminuir significativamente la calidad de vida y aumentar la mortalidad, escribieron los autores. “Los estados de trastorno afectivo predominantes son la depresión, que presenta tristeza y pérdida de interés en las actividades, y la manía, caracterizada por un estado de ánimo elevado e hiperactividad que perjudican la función cognitiva”. Los científicos saben desde hace mucho tiempo que las perturbaciones agudas durante el sueño están asociadas con estados mentales y comportamientos alterados. Las alteraciones del sueño y de los ritmos circadianos en los pacientes pueden, por ejemplo, desencadenar manía, pero también pueden revertir episodios depresivos. “Las alteraciones del sueño y de los ritmos circadianos son características comunes de los trastornos afectivos”, señaló el equipo. “La privación del sueño (SD) y los tratamientos cronobiológicos pueden revertir los episodios depresivos, lo que sugiere que la pérdida de sueño induce un cambio global de los estados afectivos”.

Wu explicó además: “Curiosamente, los cambios en el estado de ánimo después de una pérdida aguda de sueño se sienten tan reales, incluso en sujetos sanos, como lo experimenté yo y muchos otros. Pero los mecanismos exactos en el cerebro que conducen a estos efectos siguen siendo poco conocidos”.

Para explorar estos mecanismos, Kozorovitskiy y su equipo desarrollaron un nuevo método para inducir la pérdida aguda del sueño en ratones que no tenían predisposición genética o farmacológica relacionada con los trastornos del estado de ánimo humanos. La configuración experimental debía ser lo suficientemente suave como para evitar causar un estrés sustancial a los animales, pero lo suficientemente incómoda como para evitar que los animales se quedaran dormidos. “Aquí, creamos un método híbrido para que la SD automatizada evalúe los correlatos dopaminérgicos de las transiciones de estados de comportamiento que presentan cambios en varios dominios de comportamiento”, afirmaron. “Esta perturbación del sueño relativamente leve y aguda proporciona una herramienta para comprender y controlar la labilidad del estado afectivo”.

Los investigadores descubrieron que después de una noche de insomnio, el comportamiento de los animales cambió y se volvió más agresivo, hiperactivo e hipersexual, en comparación con los animales de control que experimentaron una noche de sueño típica. El equipo también señaló que “… la SD aguda evocó la transición a un estado hiperactivo pero normalizó un estado similar a la depresión, lo que plantea la cuestión de si estas dos direcciones de las transiciones de estado dependen de los mismos o diferentes mecanismos neuronales”.

Los cambios en el sistema dopaminérgico se han implicado ampliamente en los trastornos afectivos y la regulación del sueño. Para su estudio, utilizando herramientas ópticas y codificadas genéticamente, los investigadores midieron la actividad de las neuronas de dopamina, que son responsables de la respuesta de recompensa del cerebro. Y encontraron que la actividad era mayor en los animales durante el breve período de pérdida de sueño. “Teníamos curiosidad por saber qué regiones específicas del cerebro eran responsables de los cambios de comportamiento”, dijo Kozorovitskiy.. “Queríamos saber si se trataba de una señal de transmisión grande que afectaba a todo el cerebro o si era algo más especializado”.

Para investigar esto más a fondo, Kozorovitskiy y el equipo examinaron cuatro regiones del cerebro responsables de la liberación de dopamina: la corteza prefrontal medial (mPFC), el núcleo accumbens (NAc), el área hipotalámica (HA) y el cuerpo estriado dorsal (dStr). Después de monitorear la liberación de dopamina en estas áreas después de una pérdida aguda de sueño, los investigadores descubrieron que tres de las cuatro áreas, la corteza prefrontal, el núcleo accumbens y el hipotálamo, estaban involucradas.

Con el objetivo de perfeccionar aún más sus resultados, el equipo silenció sistemáticamente las reacciones a la dopamina. “Utilizamos la inhibición quimiogenética específica de la proyección de las neuronas DA para analizar la regulación dopaminérgica de los cambios de comportamiento en las transiciones del estado afectivo inducidas por la pérdida aguda del sueño”. Descubrieron que el efecto antidepresivo desaparecía sólo cuando la respuesta de la dopamina era silenciada en la corteza prefrontal medial. Por el contrario, el núcleo accumbens y el hipotálamo parecían estar más involucrados en las conductas de hiperactividad, pero estaban menos relacionados con el efecto antidepresivo. “En conjunto, estos hallazgos sugieren que múltiples subgrupos de proyecciones DA distribuidas controlan ampliamente la transición a estados similares a maníacos, mientras que las neuronas DA dirigidas a mPFC median más específicamente la transición desde un estado similar a depresivo”, comentaron.

Kozorovitskiy explicó además: “El efecto antidepresivo persistió excepto cuando silenciamos la corteza prefrontal. Eso significa que la corteza prefrontal es un área clínicamente relevante a la hora de buscar objetivos terapéuticos. Pero también refuerza la idea que se ha estado construyendo en el campo recientemente: las neuronas de dopamina desempeñan funciones muy importantes pero muy diferentes en el cerebro. No son sólo esta población monolítica que simplemente predice recompensas”.

Si bien la mayoría de los comportamientos (como la hiperactividad y el aumento de la sexualidad) desaparecieron a las pocas horas de la pérdida aguda de sueño, el efecto antidepresivo persistió durante unos días. Esto sugirió que podría mejorarse la plasticidad sináptica en la corteza prefrontal.

Cuando Kozorovitskiy y su equipo examinaron neuronas individuales, descubrieron precisamente eso. Las neuronas de la corteza prefrontal formaron pequeñas protuberancias llamadas espinas dendríticas, características muy plásticas que cambian en respuesta a la actividad cerebral. Nuestros resultados mostraron que la densidad de las espinas dendríticas en las dendritas apicales de las neuronas piramidales de capa profunda en el mPFC aumentó significativamente 24 h después de la SD”.

Cuando los investigadores utilizaron una herramienta codificada genéticamente para desmontar las sinapsis, revirtieron el efecto antidepresivo. Los hallazgos, dijeron, “…muestran que la SD aguda mejora la plasticidad sináptica estructural en el mPFC de una manera dependiente de DA, similar a los efectos impulsores de la plasticidad descritos recientemente para varios antidepresivos de acción rápida”, escribieron.

Si bien los investigadores no comprenden completamente por qué la falta de sueño causa este efecto en el cerebro, Kozorovitskiy sospecha que la evolución está en juego. “Está claro que la privación aguda del sueño de alguna manera activa el organismo”, dijo Kozorovitskiy. “Puedes imaginar ciertas situaciones en las que hay un depredador o algún tipo de peligro en las que se necesita una combinación de función relativamente alta con la capacidad de retrasar el sueño. Creo que esto podría ser algo que estamos viendo aquí. Si pierdes el sueño de forma rutinaria, se producirán diferentes efectos crónicos que serán igualmente perjudiciales. Pero de manera transitoria, puedes imaginar situaciones en las que es beneficioso estar intensamente alerta durante un período de tiempo”.

Kozorovitskiy también advierte a la gente que no empiece a pasar la noche en vela para alegrar el ánimo. “El efecto antidepresivo es transitorio y sabemos la importancia de dormir bien por la noche”, dijo. “Yo diría que es mejor ir al gimnasio o dar un agradable paseo. Este nuevo conocimiento es más importante cuando se trata de encontrar a una persona el antidepresivo adecuado”.