La expresión genética cambiada después de la cirugía cardíaca extiende la regeneración de los cardiomiocitos

29 de junio de 2022: mientras que los vertebrados inferiores pueden reparar sus corazones adultos después de un ataque cardíaco, los mamíferos, incluidos los humanos, no pueden. La capacidad de regenerar tejido muscular muerto en los corazones de los mamíferos desaparece unos pocos días después del nacimiento porque las células del músculo cardíaco, llamadas cardiomiocitos, salen del ciclo celular.

Después de eso, todo el crecimiento del corazón proviene del agrandamiento de las células existentes, no de la creación de nuevas células musculares. En un ataque cardíaco en un adulto, la insuficiencia cardíaca se produce cuando los cardiomiocitos perdidos son reemplazados por tejido cicatricial fibroso, en lugar de nuevas células musculares. Esto inicia un círculo vicioso de agrandamiento del corazón, pérdida de la función de bombeo y eventual muerte.

En 2020, Universidad de Alabama en Birmingham Los investigadores informaron que la cirugía para extirpar el vértice del ventrículo izquierdo del corazón de los cerdos, un día después del nacimiento, de alguna manera extendió la capacidad de replicación de las células del músculo cardíaco. De hecho, después de tal cirugía, cerdos puede recuperarse por completo de un ataque al corazón cuatro semanas después del nacimiento, sin cicatrices ni disminución de la función cardíaca.

Para comprender mejor los cambios subyacentes en la expresión génica en esta ventana de regeneración extendida, los investigadores de la UAB ahora informan sobre la secuenciación del ARN nuclear de las células del músculo cardíaco, utilizando este modelo porcino. A partir de ese conocimiento, y de mucha más investigación por venir, los médicos pueden potencialmente aprender cómo regenerar cardiomiocitos cardíacos adultos después de un ataque cardíaco.

Este estudiardirigido por Jianyi “Jay” Zhang, MD, Ph.D., catedrático de la UAB Departamento de Ingeniería Biomédicase publica como una carta de investigación de circulación.

Los investigadores compararon núcleos de tejido cardíaco de cinco grupos de cerdos. Dos grupos eran modelos de regeneración que tenían resecciones apicales del ventrículo izquierdo, o AR, en el primer día posnatal, o P1. Uno de esos dos grupos luego se sometió a la ligadura de la arteria coronaria descendente anterior izquierda cuatro semanas después del nacimiento, o P28, para inducir un infarto de miocardio, o MI; este grupo se llama ARP1MIP28. El otro grupo, llamado ARP1, no tenía ligadura.

Dos controles no regenerativos no tuvieron la resección apical P1, pero uno de ellos sí tuvo el ataque cardíaco inducido en P28. Esos dos grupos se llamaron Control y MIP28.

Se extrajeron corazones para la secuenciación de ARN de un solo núcleo en P30 a P56 para los animales ARP1MIP28, y se explantaron corazones de todos los demás grupos para secuenciar en P1, P28 o P56.

El quinto grupo eran corazones fetales, o FH, en el día embrionario 80.

Se capturó un total de 218 945 núcleos de alta calidad y un análisis de agrupamiento de biología de red identificó los ocho tipos principales de células cardíacas. Los datos completos del núcleo genético estaban disponibles para 94.844 cardiomiocitos. Los cardiomiocitos se distribuyeron en seis grupos, denominados cardiomiocitos 1 a cardiomiocitos 6.

Tres grupos estaban compuestos casi en su totalidad por cardiomiocitos de un solo grupo experimental: cardiomiocito 2 del control-P56, cardiomiocito 3 del control-P1 y cardiomiocito 6 de FH.

Los grupos de cardiomiocitos 4 y 5 contenían principalmente cardiomiocitos ARP1MIP28–P35. El grupo de cardiomiocitos 1 incluía cardiomiocitos de todos los demás grupos de animales y puntos temporales y una pequeña cantidad de cardiomiocitos ARP1MIP28-P35, pero pocos cardiomiocitos fetales o de control P56.

Los grupos de cardiomiocitos 4 y 5 que contenían principalmente cardiomiocitos ARP1MIP28–P35 mostraron una mayor actividad y proliferación del ciclo celular, cambios que ayudaron a remuscularizar el ventrículo izquierdo después de un ataque cardíaco experimental, sin dejar cicatrices. Los investigadores también encontraron 506 genes que se correlacionaron positivamente con los cardiomiocitos altamente proliferativos ARP1MIP28–P30 y ARP1MIP28–P35; estos genes participaban en vías que regulaban el desarrollo del corazón, la proliferación celular y la proliferación de cardiomiocitos.

“Será interesante examinar estas dos poblaciones celulares distintas de la lesión ARP1MIP28 en estudios futuros”, dijo Zhang. “Los hallazgos son muy impactantes porque muestran, por primera vez, que el ventrículo izquierdo puede remuscularizar el infarto de miocardio más allá del día siete posnatal, o P7, en mamíferos grandes. Estas observaciones proporcionan una base para futuras investigaciones sobre los mecanismos moleculares y las moléculas de señalización que regulan la preservación de la actividad del ciclo celular de los cardiomiocitos inducida por lesiones en mamíferos grandes recién nacidos y, en última instancia, para remuscularizar el músculo cardíaco en pacientes que sufren ataques cardíacos, previniendo así la insuficiencia cardíaca. .”

los estudiar se titula “Transcripción de un solo núcleo: la resección apical en cerdos recién nacidos extiende la ventana de tiempo de proliferación de cardiomiocitos y regeneración miocárdica”. Los coautores con Zhang son Yuji Nakada, Yang Zhou, Eric Y. Zhang, Yuhua Wei, Meng Zhao, Wangping Chen, Jiacheng Sun y S. Naqi Raza, Departamento de Ingeniería Biomédica de la UAB; Thanh Nguyen y Jake Y. Chen, UAB Instituto de Informática; Gregory P. Walcott, UAB Departamento de Medicina, División de Enfermedades Cardiovasculares; y Wuming Gong, Erik Skie y Daniel J. Garry, Escuela de Medicina, Universidad de Minnesota, Minneapolis.

El apoyo provino de las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud HL114120, HL131017, HL149137 y HL134764.

En la UAB, Zhang ocupa la Cátedra de Liderazgo en Ingeniería de T. Michael y Gillian Goodrich. La Ingeniería Biomédica es un departamento mixto de la UAB Escuela de Medicina Marnix E. Heersink y la UAB Escuela de Ingeniería. El Instituto de Informática y el Departamento de Medicina son parte de la Escuela de Medicina Heersink.

Para más información: https://www.uab.edu/home/

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