Las empresas idean nuevas formas de contrabandear drogas a través de la barrera hematoencefálica

En la foto: luz óptica bokeh abstracta/iStockOleksandr Bushko

La barrera hematoencefálica: la próxima frontera de la neurociencia y una presentación sobre rocheEl trontinemab en la conferencia de Ensayos Clínicos sobre la Enfermedad de Alzheimer el mes pasado generó un nuevo optimismo de que los investigadores podrían estar acercándose a superarlo.

Según un artículo publicado en La revista de medicina investigativa.

Trontinemab, un anticuerpo en investigación dirigido a la beta amiloide, combina, mediante tecnología de fusión recombinante, una estructura anti-beta IgG1 con el llamado módulo Brainshuttle. Este módulo Brainshuttle se une al receptor de transferrina. “Éste es un mecanismo de transporte rápido y activo a través de la capa de células endoteliales de la barrera hematoencefálica. . . para llevar la molécula al cerebro”, dijo Luka Kulic, líder del área terapéutica para demencias, científico experto y director médico de Neurociencia y Enfermedades Raras de Roche.

En CTAD, Roche presentó datos del estudio Brainshuttle AD de fase Ib/IIa sobre trontinemab en 44 participantes con enfermedad de Alzheimer temprana o de leve a moderada. Trontinemab provocó una reducción de la placa amiloide dependiente de la dosis, y la cohorte más alta de 1,8 mg/kg mostró la mejor respuesta.

“Creo que los datos fueron muy alentadores”, dijo Eric M. Reiman, director ejecutivo de Banner Research y director ejecutivo del Banner Alzheimer’s Institute. Si bien señaló que el estudio de Roche era pequeño, destacó las ventajas del enfoque Brainshuttle. “Al trasladar rápidamente terapias con anticuerpos reductores de placas amiloideas al cerebro, puede ser posible aumentar la eliminación de las placas y reducir el riesgo de ARIA, mejorando la eficacia, seguridad y tolerabilidad del tratamiento”.

Las primeras señales lo confirman. En un primer estudio en humanos con voluntarios sanos, trontinemab mostró “una exposición del SNC sustancialmente mayor debido al traslado” que el anticuerpo fallido de Roche. gantenerumabcon un aumento de ocho veces la relación líquido cefalorraquídeo/plasma, según la presentación de la empresa.

Reiman también destacó las posibles ventajas de seguridad de Brainshuttle. En primer lugar, puede ser posible utilizar dosis más bajas del anticuerpo que las necesarias con anticuerpos como Leqembi de Eisai y Biogen y donanemab de Eli Lilly, y concentraciones más bajas del fármaco en la sangre podrían disminuir el riesgo de anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide ( ARIA). ARIA, posiblemente la mayor barrera para el uso de anticuerpos antiamiloides como Leqembi y donanemab, “se cree que se debe a la unión del anticuerpo en la sangre a las placas que se adhieren a los vasos sanguíneos”, dijo Reiman. Esto provoca una respuesta inflamatoria que conduce a vasos sanguíneos con fugas y posiblemente a ARIA. “Por lo tanto, la estrategia Brainshuttle podría mejorar la capacidad de la terapia con anticuerpos para eliminar las placas amiloides en el cerebro, hacerlo con dosis y concentraciones sanguíneas más bajas y tener un menor riesgo de ARIA”.

En Brainshuttle AD, Roche informó una “baja incidencia de ARIA a pesar de una fuerte reducción de amiloide”, con dos casos de ARIA en la cohorte de 1,8 mg/kg.

Kulic dijo que los resultados del ensayo representan una prueba de concepto para la plataforma Brainshuttle, ya que la reducción de amiloide observada es “bastante impresionante y se produce en una dosis mucho más baja que la que se usa habitualmente con los anticuerpos estándar”.

Mayank Mamtani, jefe de investigación sanitaria de B. Riley Securities, fue un adjetivo más allá y calificó los datos de eficacia de “alucinantes”.

“Básicamente son capaces de hacer lo que los anticuerpos de Biogen y Eli Lilly tardan 18 meses. [to do]; Pudieron hacer lo mismo en siete meses con una eliminación muy rápida de beta-amiloide”, dijo. bioespacio.

El desafío de la naturaleza

Roche no está solo en su intento de cruzar la barrera hematoencefálica. Dirigido por el ex director de neurociencia de Genentech, Ryan Watts, Terapéutica Denali está aprovechando su plataforma patentada BBB contra MPS II (síndrome de Hunter), la enfermedad de Parkinson, la demencia frontotemporal y más.

Watts atribuyó los desafíos planteados por BBB a la brillantez de la evolución. “La barrera hematoencefálica evolucionó para proteger el sistema nervioso y crear un microambiente único para la señalización electroquímica”, dijo. bioespacio. “El hecho de que podamos procesar y comunicarnos tan rápidamente (ese tipo de señalización electroquímica) se debe al microambiente formado por la barrera hematoencefálica”. Pero como resultado, “la gran mayoría de los medicamentos tal como se inventaron originalmente no atraviesan la barrera hematoencefálica en concentraciones terapéuticas”, dijo.

Watts enfatizó la importancia de BBB como controlador de tráfico, determinando qué penetra y qué no penetra su escudo. Denali no quiere meterse con este sistema, sino que pretende “hacer autostop” con transportadores naturales, incluido el transportador de hierro o un transporte de aminoácidos neutro como CD98.

“Hay ciertos nutrientes que necesitan llegar al cerebro en altas concentraciones. ¿Podemos básicamente utilizar estos transportadores naturales de una manera que no interrumpa el transporte normal para que las moléculas grandes atraviesen la barrera hematoencefálica? —Preguntó Watts.

Denali también tiene programas centrados en moléculas pequeñas. Con esto, Watts explicó: “Se trata de química. Se difunden a través de una membrana, por lo que es una biología muy diferente”.

La ‘fantasía definitiva’

Otro tipo de tratamiento muy diferente que las empresas buscan escabullirse de la BBB es la terapia génica. Con su potencial único, Mamtani dijo que las terapias genéticas siempre serán interesantes, pero dijo que las preguntas importantes que se deben plantear en torno a las terapias candidatas incluyen: “¿Se puede llevar al órgano correcto? ¿Puede tener la expresión correcta en el tejido al que estás tratando de llegar y luego eso se convertirá en un beneficio sintomático? Siento que tal vez todavía estemos en las primeras entradas con [gene therapy]. No es que no estemos en las primeras entradas con Brainshuttle”.

Una de las mayores barreras que quedan para la terapia génica es entrega, y esto es particularmente cierto cuando se trata del cerebro. Hay una terapia génica aprobada por la FDA que ha demostrado la capacidad de cruzar con éxito la BBB, dijo Al Sandrock, presidente y director ejecutivo de Voyager Therapeutics: el tratamiento de la atrofia muscular espinal Zolgensma, que viaja a través de un vector de virus adenoasociado (AAV). “Pero sólo se puede utilizar en bebés de hasta dos años”, dijo Sandrock. bioespacio. “Mi creencia es que esto se debe a que la barrera hematoencefálica madura durante la infancia hasta el punto en que… . . exactamente la misma terapia genética no se cruza en niños mayores”.

La Voyager está desarrollando cápsides de AAV que Sandrock cree que pueden cruzar la BBB de manera más eficiente que AAV9, a la que llamó “la mejor de las cápsides neurotrópicas”. La compañía descubrió que hacer ciertos cambios en la superficie de los AAV los hace atravesar la BBB “hasta 1000 veces mejor” que el AAV9, dijo, y agregó que el enfoque debería mejorar tanto la eficacia como la seguridad.

La Voyager comenzó con AAV9 y AAV5, sobre los cuales Sandrock dijo que hay menos anticuerpos naturales que para otros vectores. Los científicos de la compañía crearon mutaciones (ya sea sustituciones de aminoácidos o inserciones de péptidos) en ciertos bucles sin romper el virus. Luego, la Voyager realizó una secuenciación de próxima generación en primates no humanos para identificar cuál de las variantes resultantes podría cruzar con éxito la BBB. “No sólo buscamos si el virus llegó allí, sino que también expresan el ARN mensajero, su carga útil”, explicó Sandrock.

Los programas internos que utilizan estas novedosas cápsides de AAV, así como los que están ejecutando Pfizer, Novartis, Neurocrine y Sangamo que utilizan las cápsides, podrían ingresar a la clínica ya en 2025, dijo.

Los investigadores de la Voyager también hicieron un descubrimiento involuntario. “Teníamos algunas cápsides muy prometedoras y nuestro equipo dijo: ‘bueno, ¿cómo cruzan la barrera hematoencefálica?'”, relató Sandrock. Resultó que habían identificado tres receptores no descritos previamente, exclusivos del receptor de transferrina. Ahora, la Voyager está investigando si puede producir ligandos contra estos receptores con la esperanza de transportar ácidos nucleicos o proteínas a través de la BHE sin el uso de AAV.

Mamtani ve un futuro en el que ambos enfoques (Brainshuttle y la terapia genética) puedan combinarse para tratar enfermedades neurodegenerativas.

“Tal vez algún día hagamos terapia génica con Brainshuttle”, dijo Mamtani. “Esa es una especie de ciencia de fantasía definitiva. . . pero siento que quizás falten algunos años para eso”.

Heather McKenzie es editora senior de bioespacio. Puedes contactarla en [email protected]. Síguela en LinkedIn.