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Los biólogos descubren un desencadenante de la extrusión celular

by notiulti

Instituto de Tecnología de Massachusetts

Para todos los animales, la eliminación de algunas células es una parte necesaria del desarrollo embrionario. Las células vivas también se desprenden de forma natural en los tejidos maduros; por ejemplo, el revestimiento del intestino se revuelve cada pocos días.

Una forma en que los organismos se deshacen de las células innecesarias es mediante un proceso llamado extrusión, que permite extraer las células de una capa de tejido sin alterar la capa de células que queda. Los biólogos del MIT han descubierto ahora que este proceso se desencadena cuando las células no pueden replicar su ADN durante la división celular.

Los investigadores descubrieron este mecanismo en el gusano C. elegans y demostraron que el mismo proceso puede ser impulsado por células de mamíferos; creen que la extrusión puede servir como una forma para que el cuerpo elimine las células cancerosas o precancerosas.

“La extrusión celular es un mecanismo de eliminación celular utilizado por organismos tan diversos como esponjas, insectos y humanos”, dice H. Robert Horvitz, profesor de biología David H. Koch en el MIT, miembro del Instituto McGovern de Investigación del Cerebro y el Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer, investigador del Instituto Médico Howard Hughes y autor principal del estudio. “El descubrimiento de que la extrusión es impulsada por una falla en la replicación del ADN fue inesperado y ofrece una nueva forma de pensar y posiblemente intervenir en ciertas enfermedades, particularmente el cáncer”.

El postdoctorado del MIT, Vivek Dwivedi, es el autor principal del artículo, que aparece hoy en Nature. Otros autores del artículo son el investigador Carlos Pardo-Pastor del King’s College London, la especialista en investigación del MIT Rita Droste, el posdoctorado del MIT Ji Na Kong, el estudiante graduado del MIT Nolan Tucker, el científico de Novartis y ex posdoctorado del MIT Daniel Denning, y el profesor de biología del King’s College London. Jody Rosenblatt.

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Atascado en el ciclo celular

En la década de 1980, Horvitz fue uno de los primeros científicos en analizar un tipo de suicidio celular programado llamado apoptosis, que los organismos utilizan para eliminar las células que ya no son necesarias. Hizo sus descubrimientos utilizando C. elegans, un pequeño nematodo que contiene exactamente 959 células. Se conoce el linaje de desarrollo de cada célula y el desarrollo embrionario sigue el mismo patrón cada vez. A lo largo de este proceso de desarrollo, se generan 1.090 células y 131 células sufren un suicidio celular programado por apoptosis.

El laboratorio de Horvitz demostró más tarde que si los gusanos mutaban genéticamente para que no pudieran eliminar las células por apoptosis, algunas de esas 131 células serían eliminadas por extrusión celular, lo que parece ser capaz de servir como mecanismo de respaldo de la apoptosis. Sin embargo, cómo se desencadena este proceso de extrusión sigue siendo un misterio.

Para desentrañar este misterio, Dwivedi realizó una selección a gran escala de más de 11.000 genes de C. elegans. Uno por uno, él y sus colegas eliminaron la expresión de cada gen en gusanos que no podían realizar la apoptosis. Esta pantalla les permitió identificar genes que son críticos para activar la extrusión celular durante el desarrollo.

Para sorpresa de los investigadores, muchos de los genes que resultaron necesarios para la extrusión estaban involucrados en el ciclo de división celular. Estos genes estaban activos principalmente durante los primeros pasos del ciclo celular, que implican iniciar el ciclo de división celular y copiar el ADN de la célula.

Otros experimentos revelaron que las células que finalmente se extruyen ingresan inicialmente al ciclo celular y comienzan a replicar su ADN. Sin embargo, parecen quedarse atascados en esta fase, lo que los lleva a ser extruidos.

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La mayoría de las células que terminan siendo extruidas son inusualmente pequeñas y se producen a partir de una división celular desigual que da como resultado una célula hija grande y una mucho más pequeña. Los investigadores demostraron que si interferían con los genes que controlan este proceso, de modo que las dos células hijas estuvieran más cerca del mismo tamaño, las células que normalmente se habrían extruido pudieron completar con éxito el ciclo celular y no se extruyeron.

Los investigadores también demostraron que el fracaso de las células muy pequeñas para completar el ciclo celular se debe a la escasez de proteínas y componentes básicos del ADN necesarios para copiar el ADN. Entre otras proteínas clave, es probable que las células no tengan suficiente enzima llamada LRR-1, que es fundamental para la replicación del ADN. Cuando la replicación del ADN se detiene, las proteínas que son responsables de detectar el estrés de replicación detienen rápidamente la división celular al inactivar una proteína llamada CDK1. CDK1 también controla la adhesión celular, por lo que los investigadores plantean la hipótesis de que cuando se apaga CDK1, las células pierden su adherencia y se desprenden, lo que lleva a la extrusión.

Protección contra el cáncer

Luego, el laboratorio de Horvitz se asoció con investigadores del King’s College London, dirigido por Rosenblatt, para investigar si el mismo mecanismo podría ser utilizado por células de mamíferos. En los mamíferos, la extrusión celular juega un papel importante en el reemplazo del revestimiento de los intestinos, pulmones y otros órganos.

Los investigadores utilizaron una sustancia química llamada hidroxiurea para inducir el estrés de la replicación del ADN en células renales caninas cultivadas en cultivo celular. El tratamiento cuadruplicó la velocidad de extrusión, y los investigadores encontraron que las células extruidas pasaban a la fase del ciclo celular donde el ADN se replica antes de extruirse. También demostraron que en las células de mamíferos, el conocido supresor de cáncer p53 está involucrado en el inicio de la extrusión de células que experimentan estrés de replicación.

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Eso sugiere que, además de sus otras funciones de protección contra el cáncer, p53 puede ayudar a eliminar las células cancerosas o precancerosas al obligarlas a extruirse, dice Dwivedi.

“El estrés por replicación es uno de los rasgos característicos de las células precancerosas o cancerosas. Y lo que sugiere este hallazgo es que la extrusión de células que están experimentando estrés de replicación es potencialmente un mecanismo supresor de tumores ”, dice.

El hecho de que la extrusión celular se observe en tantos animales, desde esponjas hasta mamíferos, llevó a los investigadores a plantear la hipótesis de que pudo haber evolucionado como una forma muy temprana de eliminación celular que luego fue suplantada por el suicidio celular programado que involucra la apoptosis.

“Este mecanismo de eliminación celular depende únicamente del ciclo celular”, dice Dwivedi. “No requiere ninguna maquinaria especializada como la necesaria para que la apoptosis elimine estas células, por lo que lo que hemos propuesto es que esta podría ser una forma primordial de eliminación celular. Esto significa que puede haber sido una de las primeras formas de eliminación de células en existir, porque depende del mismo proceso que utiliza un organismo para generar muchas más células “.

Dwivedi, quien obtuvo su doctorado en el MIT, fue un Erudito de Khorana antes de ingresar al MIT para la escuela de posgrado. Esta investigación fue apoyada por el Instituto Médico Howard Hughes y los Institutos Nacionales de Salud.

/ Publicación universitaria. Este material proviene de la organización de origen y puede ser de naturaleza puntual, editado para mayor claridad, estilo y extensión. Ver en su totalidad aquí.

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