Los cambios genéticos impulsan el cambio del esófago de Barrett al cáncer de esófago

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Más y más mutaciones saturan nuestro ADN a medida que envejecemos. En su mayoría, estos no causan problemas. Pero a veces, un interruptor se enciende y una célula mutada se vuelve cancerosa. ¿Podemos ver este cambio a tiempo para prevenir o tratar el cáncer antes de que comience?

Dirigido por investigadores del Fred Hutchinson Cancer Research Center, un equipo científico que estudia una condición precancerosa del esófago (llamada esófago de Barrett o BE) está trabajando para responder esta pregunta. En trabajo publicado hoy en Nature Communications, el equipo reveló que los cambios de ADN en las células BE que presagian el cáncer de esófago se pueden detectar años antes de que se desarrolle el cáncer.

Los cambios característicos incluyen reordenamientos de grandes porciones de ADN y daño a ambas copias de un gen supresor de tumores llamado TP53.

“La mayoría de los pacientes que progresaron [to esophageal cancer] tuvo dos ‘hits’ [changes that likely inactivate normal gene function] para TP53”, dijo el Dr. Thomas Paulson, científico sénior del personal del Laboratorio Grady quien codirigió el proyecto. “En estos pacientes, las células con alteraciones TP53 se había propagado a regiones más grandes del esófago y persistido durante períodos de tiempo más prolongados en comparación con los pacientes que no evolucionaron hacia el cáncer”.

Aunque el objetivo final del equipo es mejorar el diagnóstico y la detección del cáncer de esófago, Paulson enfatizó que este estudio compara las mutaciones y los cambios en el ADN que ocurrieron en pacientes que progresaron a cáncer con los que ocurrieron en pacientes con EB benigno y estable. Si bien los hallazgos son significativos y se basan en el análisis de más de 400 muestras de tejido, los resultados de este estudio de 80 pacientes deberían validarse en otros grupos de pacientes antes de que puedan usarse clínicamente para predecir si otros pacientes con EB progresarán a cáncer, dijo. dicho.

Retrocediendo el reloj hasta las primeras etapas del cáncer

En algunas personas con reflujo ácido a largo plazo, el esófago de Barrett surge como un nuevo tipo de revestimiento esofágico que resiste mejor el daño causado por el reflujo. Aunque a menudo se acompaña de mutaciones en el ADN, la mayoría de las personas nunca necesitarán tratamiento para su BE, que permanecerá benigno y estable. Pero para alrededor del 5% de los pacientes con BE, su condición progresará a un tipo de cáncer llamado adenocarcinoma esofágico. Aunque el cáncer de esófago es relativamente raro (alrededor de 20,000 casos nuevos se diagnostican cada año en los EE. UU.), es agresivo: solo El 20% de los pacientes sobrevive cinco años después del diagnóstico.

“Una vez que progresa a un adenocarcinoma esofágico avanzado, las opciones de tratamiento son bastante limitadas”, dijo Paulson. “Si puede encontrar el tumor cuando es muy pequeño, incluso microscópico, las opciones de tratamiento son mucho mejores”.

Sin embargo, el 95% de los pacientes con BE nunca tendrán cáncer. Para ellos, la detección invasiva y las medidas preventivas los exponen a riesgos sin beneficios.

Para solucionar esto, Fred Hutch’s Dr. Brian Reid y su equipo establecieron el Estudio del esófago de Seattle Barrett a principios de la década de 1980. Quería aprender más sobre BE, cómo progresa y encontrar cualquier característica genética que señale a los pacientes con alto o bajo riesgo de progresar a cáncer.

La capacidad de clasificar a los pacientes en categorías de riesgo, también conocida como estratificación de riesgo, ayudaría a los médicos a brindarles a los pacientes la cantidad correcta de detección e intervención.

Debido a que el equipo ha estudiado a los pacientes durante años, tienen una pista larga a lo largo de la cual pueden buscar pistas antes de que el cáncer despegue.

Los estudios previos de la genética del EB y el cáncer de esófago se centraron más en los cambios en genes específicos, pero ahora los avances tecnológicos permiten a los científicos comprender los cambios en el ADN fuera de los genes (donde se encuentra la mayor parte de nuestro ADN). Para obtener más información, el equipo de BE realizó un estudio de secuenciación que abarca todo el ADN de una célula (conocido como genoma) en 427 muestras de tejido.

Destacando los cambios en el cáncer de esófago

El equipo observó pequeños cambios que alteraron solo unas pocas letras de ADN y grandes cambios que agregaron, eliminaron o movieron grandes franjas de ADN. En primer lugar, descubrieron que todo EB se acompaña de muchas mutaciones, ya sea que el paciente desarrolle cáncer o no. Los hallazgos también descartaron la hipótesis de que el EB que precede al cáncer se desarrolla de una manera fundamentalmente diferente al EB que permanece estable, dijeron los investigadores.

«Uno de los resultados críticos fue cuántos genes se alteraron en pacientes que nunca desarrollarán cáncer, que la gente considera genes impulsores del cáncer», dijo la codirectora del proyecto Patty Galipeau, gerente del programa de investigación de Ciencias de la Salud Pública ahora en Dr. Gavin Hade laboratorio, que ayudó a guiar el proyecto de años hasta su finalización.

En los análisis de los investigadores, un gen asociado al cáncer en particular, TP53, destacado. Codifica una proteína que regula muchos procesos celulares importantes, incluido el reconocimiento del ADN dañado, la reparación y el crecimiento celular. Es uno de los genes mutados con mayor frecuencia en todos los tipos de cáncer, pero el equipo encontró que algunos pacientes con EB que no progresaron a cáncer también tenían un TP53 mutación.

Sin embargo, su inmersión más profunda en el ADN BE reveló que la idea de que cualquier TP53 alteración conduce al cáncer es demasiado simplista. Los humanos obtienen dos copias de cada gen (una de cada padre). Una persona puede tener una mutación en una copia (un «hit») o mutaciones en ambas copias (dos hits).

“La mayoría de los progresores tuvieron dos hits en TP53”, dijo Paulson. Dos golpes sugerirían que una persona tiene un riesgo muy alto de progresar de EB a cáncer, aunque ocasionalmente una persona con un golpe también puede progresar, dijo. Los pacientes que progresaron a cáncer también tenían TP53 mutaciones en regiones más grandes de tejido, en comparación con las lesiones localizadas de un solo golpe en pacientes que no progresan.

Si ambas copias de TP53 en las células de una persona están rotas, es muy difícil para ellas reparar el ADN dañado. Esto conduce a duplicaciones, eliminaciones o reorganizaciones de grandes fragmentos de ADN. De hecho, el equipo vio que las células BE en pacientes que progresaron a cáncer de esófago tenían muchas más probabilidades de contener estos cambios grandes y complejos que las células de aquellos que nunca progresaron.

Mirando hacia el futuro

Aunque los hallazgos actuales por sí solos no son suficientes para cambiar las estrategias de diagnóstico para los pacientes, el trabajo tiene información importante que los investigadores que desean desarrollar una prueba de biomarcadores deben tener en cuenta, dijo Galipeau.

“La tecnología se está volviendo lo suficientemente buena como para poder detectar TP53 mutaciones en un número muy pequeño de moléculas, pero ese puede no ser el camino correcto”, dijo.

Como muestra el trabajo del grupo, encontrar un único TP53 la mutación en solo unas pocas células tendría más probabilidades de agrupar a los pacientes de bajo riesgo con los pacientes de alto riesgo, en lugar de separarlos.

Dirigido por el autor principal, el Dr. Xiaohong Li, el grupo está trabajando para integrar estos hallazgos con otros datos, incluidos diferentes tipos de análisis genéticos, para desarrollar un algoritmo que pueda optimizar los tiempos de detección y predecir qué pacientes con EB tienen riesgo de desarrollar cáncer.

Aunque Reid se jubiló a principios de 2022, la investigación sobre el esófago de Barrett utilizando el Repositorio anotado del esófago de Barrett continuará con el gastroenterólogo de Hutch. Dr. Bill Grady tomando el timón.

Un futuro mejor para los pacientes con EB no dependerá simplemente de los análisis genéticos, sino de nuevas tecnologías que hagan que la toma de biopsias sea más fácil o incluso innecesaria, dijo Galipeau. Con Ha, ella, Paulson y el resto del equipo están explorando la posibilidad de desarrollar una prueba de detección basada en el ADN liberado de las células BE que indicaría un alto riesgo de cáncer, que termina circulando en la sangre. (Tenemos una gran cantidad de ADN flotando en nuestra sangre, en su mayoría liberado de las células normales, y Ha se encuentra entre los investigadores que trabajan para desarrollar formas de identificar firmas de fragmentos de ADN que podrían ayudar a diagnosticar o controlar el cáncer). Tal prueba permitiría a los médicos evaluar el estado del paciente de manera menos invasiva, utilizando una extracción de sangre en lugar de un endoscopio en la garganta.

El equipo también espera que sus hallazgos brinden información a otros investigadores del cáncer. Piensan que los cambios genéticos que detectaron pueden revelar información sobre cómo evolucionan las células para hacer frente a condiciones estresantes, y cómo esos mecanismos de afrontamiento pueden fracasar, e ir más allá de los mecanismos de cáncer específicos del esófago.

«Creo que este estudio enfatiza que cuando ocurren mutaciones, a menudo ocurren en un contexto específico de tejido que no es específico del cáncer en sí», dijo Galipeau.

Referencia: Paulson TG, Galipeau PC, Oman KM, et al. La dinámica somática del genoma completo del precáncer en el esófago de Barrett revela características asociadas con la progresión de la enfermedad. común natural. 2022;13:2300. hacer: 10.1038/s41467-022-29767-7

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