Los científicos desarrollan un modelo para simulaciones más eficientes de las interacciones de proteínas relacionadas con el cáncer

Los científicos del Laboratorio Nacional Lawrence Livermore han desarrollado un modelo teórico para simulaciones más eficientes a nivel molecular de las membranas celulares y sus interacciones lípido-proteína, como parte de un esfuerzo multiinstitucional para comprender mejor el comportamiento de las proteínas de membrana que causan cáncer.

Desarrollado en el marco de una colaboración continua entre el Departamento de Energía (DOE) y el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) con el objetivo de modelar las interacciones de la membrana celular con RAS, una proteína cuyas mutaciones están vinculadas a aproximadamente el 30 % de los cánceres humanos, el nuevo modelo aborda una importante problema en la simulación del comportamiento de RAS, donde los métodos convencionales no llegan a alcanzar las escalas de tiempo y longitud necesarias para observar los procesos biológicos de los cánceres relacionados con RAS. La obra aparece en el último número de Investigación de revisión física.

“Para llevar a cabo simulaciones a lo largo de una mayor duración y escalas de tiempo, desarrollamos un modelo continuo en el que uno puede cambiar la resolución espacial por la eficiencia computacional”, dijo el científico y coautor del LLNL, Tomas Oppelstrup. “La novedad de este modelo radica principalmente en poder describir un número arbitrario de especies de lípidos y al mismo tiempo derivar directamente de las propiedades microscópicas de las moléculas, que pueden calcularse a partir de simulaciones moleculares directas”.

El nuevo modelo, basado en la Teoría Funcional de la Densidad Dinámica (DDFT), permite simulaciones que pueden acceder a escalas de longitud y escalas de tiempo a nivel de micras en el orden de segundos, mientras mantiene una resolución cercana al estándar de oro actual de los modelos de dinámica molecular (MD). En perspectiva, estas escalas son cientos de veces más grandes en el espacio y miles de veces más largas en el tiempo que las accesibles con MD.

Los coautores dijeron que la publicación muestra que el marco DDFT es ideal para modelar membranas celulares de múltiples componentes como un continuo al incorporar la física subyacente a nivel molecular de una “manera rigurosa y consistente”.

“Los modelos continuos en este campo se han restringido previamente a uno o dos tipos de lípidos y descripciones fenomenológicas de las interacciones de los lípidos”, dijo el primer autor Liam Stanton, profesor de la Universidad Estatal de San José y ex científico del personal en el Centro de Computación Científica Aplicada de LLNL.

“El formalismo DDFT ha proporcionado una vía para mantener la precisión a escala molecular para un número arbitrario de tipos de lípidos en escalas de tiempo y longitud mucho más grandes, inaccesibles para las simulaciones MD. A estas escalas, se pueden probar muchos procesos nuevos de relevancia biológica, y será emocionante ver lo que esta nueva herramienta ofrecerá a la investigación del cáncer y otras comunidades biológicas”.

El modelo macroscópico descrito en el documento es una “combinación inteligente de dinámica continua y dinámica de partículas, y se construye directamente a partir de simulaciones a escala más fina”, según Fred Streitz, investigador principal del proyecto y subdirector asociado de asociaciones estratégicas de la Dirección de Informática del LLNL. . “El modelo es capaz de describir fenómenos como la agregación de proteínas impulsada por lípidos y, debido a su eficiencia, los investigadores pudieron explorar fácilmente el posible espacio de arreglos de proteínas y sus entornos lipídicos”.

El desarrollo del marco fue parte del proyecto Piloto 2 de diseño conjunto de soluciones informáticas avanzadas para el cáncer (JDACS4C) del NCI/DOE centrado en desarrollar una mayor comprensión de la iniciación y el crecimiento del cáncer impulsado por RAS-RAF al combinar el aprendizaje automático (ML) y el experiencia en computación de alto rendimiento en los laboratorios nacionales del DOE con la capacidad experimental de vanguardia en el NCI para estudiar la biología RAS en membranas y avanzar en el descubrimiento de nuevos medicamentos contra el cáncer.

En el marco del proyecto piloto, los científicos del LLNL demostraron una Infraestructura de modelado de aprendizaje automático multiescala (MuMMI) para simular el comportamiento de la proteína RAS en una membrana celular realista, así como también cómo las proteínas RAS-RAF interactúan entre sí y con los lípidos de la membrana.

El objetivo era profundizar la comprensión de la biología RAS a través de datos experimentales, simulaciones y modelos predictivos de última generación. Los investigadores prevén que las simulaciones de RAS y sus interacciones con la membrana celular conducirán a un mejor conocimiento biológico y nuevos conocimientos que acelerarán nuevas opciones de tratamiento para los cánceres relacionados con RAS.

El proyecto de seguimiento, ADMIRRAL (Investigación multiescala impulsada por IA del ciclo de vida de activación de RAS/RAF), está ampliando la capacidad sustancial para modelar la biología de RAS desarrollada bajo el Piloto 2 para explorar una escala de tiempo mucho más larga y abordar las vías de activación de señales.

El aprendizaje automático se utilizará para formular hipótesis sobre configuraciones potenciales a lo largo de un camino y luego probarlas, todo sin intervención humana, según los investigadores. ADMIRRAL está codirigido en LLNL por Streitz y por el Director del Programa de Tecnología de Investigación del Cáncer Dwight Nissley en el Laboratorio Nacional Frederick para la Investigación del Cáncer del NCI.

En el futuro, los investigadores planean mejorar el modelo DDFT publicado recientemente con interacciones de proteínas anisotrópicas y deformaciones de membrana más precisas. Otros coautores incluyeron a los científicos del LLNL Tim Carpenter, Helgi Ingolfsson, Mike Surh, Felice Lightstone y Jim Glosli.