Home Salud Los investigadores estudian la proteína SerpinB9 que podría allanar el camino hacia un nuevo enfoque de inmunoterapia

Los investigadores estudian la proteína SerpinB9 que podría allanar el camino hacia un nuevo enfoque de inmunoterapia

by notiulti

Las inmunoterapias han transformado el panorama del tratamiento del cáncer al permitir que los médicos alteren o aumenten la respuesta inmune de los pacientes para atacar mejor los tumores malignos.

Pero algunos tumores, conocidos como “tumores fríos”, vuelan bajo el radar del sistema inmunológico. Los inhibidores de puntos de control, que son la base de muchas inmunoterapias, no funcionan bien contra ellos.

Un equipo de investigadores, dirigido por investigadores del Brigham and Women’s Hospital, se ha centrado en una proteína llamada SerpinB9 (Sb9) con un papel potencial en las células cancerosas que ha sido subestimada, pero que podría abrir la puerta a un nuevo enfoque de inmunoterapia.

El equipo observó que en una variedad de modelos de ratón, la inhibición de Sb9 con una molécula pequeña reduce el crecimiento del tumor al debilitar los mecanismos de defensa del tumor y al desencadenar la muerte celular en los propios tumores. Los hallazgos se publican en Célula.

En este estudio, mostramos una prueba de concepto usando una pequeña molécula que está diseñada para matar el cáncer usando su propia maquinaria de enzimas líticas. Las inmunoterapias como los anticuerpos monoclonales o los inhibidores de puntos de control son estrategias prometedoras y muy estudiadas, pero los anticuerpos son muy difíciles de diseñar y también pueden presentar efectos tóxicos para los pacientes. Una pequeña molécula que inhibe la función de Sb9 podría ser más sencilla de desarrollar y potencialmente más eficaz. “

Reza Abdi, MD, autor para correspondencia del estudio, División de Medicina Renal, Brigham and Women’s Hospital

Los investigadores sabían que en las células inmunes normales, Sb9 actúa como un escudo contra las propias enzimas destructivas de las células, llamadas enzimas granzima B (GrB).

Las enzimas GrB se secretan para atacar las células invasoras. Sin embargo, la presencia de Sb9 y GrB en las células cancerosas no se conocía ampliamente. Cuando los investigadores examinaron una variedad de tumores humanos y de ratón, vieron una fuerte expresión de Sb9, lo que podría permitir que el tumor resista los ataques de GrB.

Utilizando la tecnología CRISPR-Cas9 de edición de genes, los investigadores diseñaron tumores que carecen de Sb9 y encontraron que estos tumores crecían a un ritmo más lento en ratones.

Pero también observaron que Sb9 se expresaba en fibroblastos asociados al cáncer y células inmunosupresoras que rodean el tumor, lo que promueve el crecimiento del cáncer al debilitar las respuestas inmunitarias contra él.

“Los hallazgos iniciales mostraron que el tumor sin la proteína Sb9 crece más lentamente. Sin embargo, cuando implantamos tumores Sb9 desactivados en ratones que carecen de Sb9, observamos una reducción más notable en el tamaño del tumor”, dijo Abdi. “Estos resultados sugirieron que si pudiéramos encontrar un fármaco que inhiba sistémicamente esta proteína en el tumor y en las células del huésped, podríamos obtener un beneficio sinérgico al apuntar simultáneamente a varios brazos patógenos de formación de tumores, incluido el tumor, el cáncer -fibroblastos asociados y células inmunosupresoras “.

Los investigadores desarrollaron un inhibidor específico de molécula pequeña que se une a Sb9 e inhibe su función en ratones. En particular, la molécula pequeña fue eficaz para suprimir varios modelos murinos de tumores sólidos.

Abdi reconoció que aún queda mucho trabajo por hacer para optimizar aún más la cinética de unión de los inhibidores de molécula pequeña de Sb9 y determinar la base estructural de las interacciones, y que deben completarse rigurosas pruebas de toxicidad antes de poder tomar un medicamento. a la clínica.

“Esta proteína podría ser extremadamente importante para futuras terapias contra el cáncer, y la comunidad investigadora podría tener una mejor manera de apuntar a esta proteína”, dijo Abdi. “Al final del día, estamos emocionados de estar entre los primeros en hacer un medicamento para este nuevo objetivo y mostrar su potencial como un enfoque novedoso para la terapia del cáncer”.

Fuente:

Referencia de la revista:

Jiang, L., et al. (2020) Inmunoterapia y destrucción directa de tumores a través de la terapia Anti-SerpinB9. Célula. doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.045.

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