Nuestro sistema inmunológico no es rival: la proteína del coronavirus atrapada corta la vía crítica de la inmunidad

Esta imagen muestra la proteasa principal del virus SARS-CoV-2, Mpro, y dos hebras de una proteína humana, llamada NEMO. Mpro ha cortado una hebra NEMO (azul) y Mpro está cortando la otra hebra NEMO (roja). Sin NEMO, un sistema inmunitario es más lento para responder al aumento de la carga viral o nuevas infecciones. Ver cómo Mpro ataca a NEMO a nivel molecular podría inspirar nuevos enfoques terapéuticos. Crédito: Greg Stewart/Laboratorio Nacional de Aceleradores de SLAC

Los poderosos rayos X del sincrotrón SLAC muestran que el cableado fundamental de nuestro sistema inmunológico parece no ser rival para el vicioso

SARS-CoV-2
El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) es el nombre oficial de la cepa del virus que causa la enfermedad por coronavirus (COVID-19). Antes de que se adoptara este nombre, se lo conocía comúnmente como el nuevo coronavirus de 2019 (2019-nCoV), el coronavirus de Wuhan o el virus de Wuhan.

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Los científicos han examinado el virus SARS-CoV-2 en gran profundidad durante los últimos dos años, sentando las bases para

COVID-19
Identificada por primera vez en 2019 en Wuhan, China, la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es una enfermedad infecciosa causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Se ha propagado a nivel mundial, lo que resultó en la pandemia de coronavirus 2019-20.

” data-gt-translate-attributes=”[{“atributo=””>COVID-19[{“attribute=””>COVID-19 vacunas y tratamientos antivirales. Investigadores del Departamento de Energía Laboratorio Nacional de Aceleradores SLAC ahora han visto una de las interacciones más cruciales del virus por primera vez, lo que podría ayudar en el desarrollo de tratamientos más precisos.

Los investigadores capturaron el momento en que una proteína viral llamada Mpro corta una proteína protectora llamada NEMO en un individuo infectado. Sin NEMO, el sistema inmunitario reacciona más lentamente al aumento de las cargas virales o a las nuevas infecciones. Comprender cómo Mpro se dirige a NEMO a nivel molecular puede proporcionar nuevas estrategias de tratamiento.

Los investigadores expusieron muestras cristalinas del complejo de proteínas a rayos X intensos de la fuente de luz de radiación de sincrotrón de Stanford (SSRL) de SLAC para ver cómo Mpro corta NEMO. Las muestras de proteínas fueron golpeadas por rayos X, que mostraron cómo se ve Mpro cuando desactiva la función principal de NEMO de facilitar la comunicación del sistema inmunitario.

SARS CoV 2 NEMO

Esta imagen muestra cómo SARS-CoV-2 Mpro reconoce y corta NEMO en función de la estructura cristalina determinada mediante un potente haz de rayos X en SSRL Beam Line 12-2. Crédito: Laboratorio Nacional de Aceleradores SLAC

“Vimos que la proteína del virus atraviesa NEMO tan fácilmente como unas tijeras afiladas atraviesan un papel delgado”, dijo el coautor principal Soichi Wakatsuki, profesor de SLAC y Stanford. “Imagínese las cosas malas que suceden cuando las buenas proteínas en nuestros cuerpos comienzan a cortarse en pedazos”.

Las imágenes de SSRL proporcionan la primera estructura de SARS-CoV-2 Mpro unida a una proteína humana y muestran la ubicación precisa del corte de NEMO.

“Si puede bloquear los sitios donde Mpro se une a NEMO, puede evitar que este corte se repita una y otra vez”, dijo el científico principal y coautor de SSRL, Irimpan Mathews. “Detener a Mpro podría ralentizar la velocidad con la que el virus se apodera de un cuerpo. Resolver la estructura cristalina reveló los sitios de unión de Mpro y fue uno de los primeros pasos para detener la proteína”.

El equipo de investigación de SLAC, DOE Laboratorio Nacional de Oak Ridgey otras instituciones publicaron recientemente sus resultados en la revista

Protección de una vía de inmunidad

NEMO es parte de un sistema inmunitario humano conocido como la vía NF-κB. Puede pensar en NEMO y la ruta NF-κB como si fueran un lector de tarjetas y un cableado en el exterior de la puerta de entrada de un edificio cerrada. Si se cortan los cables del lector de tarjetas, la puerta no se abrirá, lo que significa que una persona (o un activador del sistema inmunitario, como NEMO) se queda afuera, incapaz de hacer lo que sea que vino a hacer.

Mikhail Hameedi, Soichi Wakatsuki e Irimpan Mathews

Los investigadores se paran cerca de la línea de haz 12-2 de SSRL. De izquierda a derecha, Mikhail Hameedi, científico de SLAC y coautor principal; Soichi Wakatsuki, coautor principal y profesor de SLAC y Stanford; e Irimpan Mathews, científico principal y coautor de SSRL. Crédito: Jacqueline Ramseyer Orrell/Laboratorio Nacional de Aceleradores de SLAC

La vía NF-κB es una parte crítica de las respuestas inflamatorias protectoras. Cuando se corta NEMO, nuestra respuesta inmune no se puede activar, lo que resulta en varios efectos perjudiciales en nuestro cuerpo. Las infecciones virales de COVID-19 podrían empeorar si Mpro destruye NEMO, ayudando al virus a evadir nuestras respuestas inmunitarias innatas. Además, un estudio separado realizado por investigadores de instituciones en Alemania encontró que la pérdida de NEMO por la acción de Mpro podría provocar daños en ciertas células cerebrales, causando síntomas neurológicos observados en pacientes con COVID-19, dijeron los investigadores.

Un medicamento que actualmente está aprobado para uso de emergencia se dirige a las proteínas Mpro al proporcionar a una persona infectada un inhibidor de Mpro. Este tipo de fármaco inhibidor podría fortalecerse ahora que se ha observado la ubicación del corte de NEMO.

“Las estructuras cristalinas de NEMO y Mpro nos brindan los objetivos para desarrollar tratamientos que eviten que ocurran estos cortes”, dijo el científico de SLAC y coautor Mikhail Ali Hameedi. “Aunque los medicamentos antivirales actuales pueden atacar a Mpro, ver los detalles moleculares de cómo Mpro ataca a NEMO nos ayudará a desarrollar nuevos tratamientos en el futuro a medida que Mpro muta”.

Encontrar formas de mejorar los inhibidores antivirales es especialmente importante con el SARS-CoV-2. Entre los coronavirus, un grupo que incluye los virus originales SARS-CoV y MERS-CoV, el Mpro del SARS-CoV-2 es el más efectivo para adherirse y cortar NEMO. Mpro del SARS-CoV-2 agarra a NEMO con más fuerza que sus contrapartes en otros coronavirus y podría estar cortando cientos de otras proteínas críticas en las células huésped humanas, como las asociadas con trastornos sanguíneos, dijeron los investigadores.

Para predecir qué tan bien se une Mpro a NEMO, los investigadores utilizaron la supercomputadora Summit en Oak Ridge Leadership Computing Facility. Combinaron simulaciones de dinámica molecular con cinco modelos de aprendizaje automático de una manera novedosa y aplicaron química cuántica, y descubrieron que Mpro probablemente tiene la afinidad de unión más alta en el SARS-CoV-2 en comparación con los otros coronavirus primarios. En estudios anteriores, estas técnicas ayudaron a los científicos a reducir una lista de posibles fármacos inhibidores antivirales.

“Con un conjunto de enfoques computacionales, pudimos predecir los puntos de unión más fuertes entre NEMO y Mpro”, dijo la coautora y científica ORNL Erica Prates. “Creemos que una alta afinidad de unión en estos puntos calientes ayuda a explicar la alta aptitud del virus en humanos”.

En el futuro, la industria biomédica podría usar el estudio para ayudar a construir mejores fármacos inhibidores y comprender cómo otras proteínas podrían verse afectadas por Mpro, dijo Wakatsuki.

“NEMO es solo la punta del iceberg”, dijo. “Ahora podemos estudiar qué sucede cuando Mpro escinde muchas otras proteínas en el cuerpo durante la infección”.

Referencia: “Caracterización estructural y funcional de la escisión de NEMO por SARS-CoV-2 3CLpro” por Mikhail A. Hameedi, Erica T. Prates, Michael R. Garvin, Irimpan I. Mathews, B. Kirtley Amos, Omar Demerdash, Mark Bechthold, Mamta Iyer, Simin Rahighi, Daniel W. Kneller, Andrey Kovalevsky, Stephen Irle, Van-Quan Vuong, Julie C. Mitchell, Audrey Labbe, Stephanie Galanie, Soichi Wakatsuki y Daniel Jacobson, 8 de septiembre de Comunicaciones de la naturaleza.
DOI: 10.1038/s41467-022-32922-9

Este estudio fue financiado por la Oficina de Ciencias, la Oficina de Ciencias Básicas de la Energía y la Oficina de Investigación Biológica y Ambiental del DOE, y por los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales. El apoyo adicional provino del Laboratorio Nacional Virtual de Biotecnología, un grupo de laboratorios nacionales del DOE que se enfoca en responder a la pandemia de COVID-19, con fondos proporcionados por la Ley CARES de Coronavirus. SSRL es una instalación de usuario de Office of Science.

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