Nueva ‘firma’ de modificación de ADN descubierta en pez cebra

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Investigadores del Instituto Garvan de Investigación Médica han descubierto una nueva forma de modificación del ADN en el genoma del pez cebra, un animal vertebrado que comparte un ancestro evolutivo con los humanos hace unos 400 millones de años.

El Dr. Ozren Bogdanovic y su equipo descubrieron que los niveles inusualmente altos de repeticiones de ADN de la secuencia ‘TGCT’ en el genoma del pez cebra sufren una modificación llamada metilación, que puede cambiar la forma o la actividad del ADN circundante. El estudio, publicado en Investigación de ácidos nucleicos y realizado en colaboración con la Universidad Queen Mary de Londres, podría conducir al desarrollo de nuevos modelos experimentales para estudiar cómo las modificaciones del ADN afectan el desarrollo humano y las enfermedades.

“Hemos revelado una nueva forma de metilación del ADN en el pez cebra en las repeticiones de TGCT y, lo que es más importante, la enzima que hace la modificación”, dice el Dr. Bogdanovic, quien dirige el Laboratorio de Epigenómica del Desarrollo en Garvan y Miembro de Investigación Senior en la Escuela de Biotecnología y Ciencias Biomoleculares, UNSW Sydney. “Estos hallazgos abren el campo a nuevas posibilidades para estudiar el epigenoma, la capa adicional de instrucciones en el ADN que cambian la forma en que se leen los genes, y comprender cómo puede ser clínicamente relevante”.

Firmas ocultas

Todas las especies que tienen ADN, desde las plantas hasta los humanos, también lo modifican uniendo moléculas llamadas grupos metilo.

“La metilación del ADN es vital para la función celular, ya que controla qué genes se activan y desactivan”, explica el primer autor del artículo, el estudiante de doctorado Sam Ross. “Es por eso que las células de nuestro cuerpo pueden realizar funciones muy diferentes, a pesar de tener un ADN casi idéntico”.

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Hay cuatro letras ‘base’ que componen el ADN: C, G, T y A. En los vertebrados, la metilación ocurre principalmente donde la letra G sigue a una C (‘CG’), pero hay algunas excepciones. Un ejemplo es la metilación en sitios no CG en las células del cerebro humano, cuyas aberraciones se han relacionado con el síndrome de Rett, un trastorno genético que afecta el crecimiento, el movimiento y el habla en los niños.

Para investigar más la metilación no CG, los investigadores realizaron un perfil completo del genoma del pez cebra, un organismo vertebrado que es un pariente evolutivo lejano de los humanos y comparte el 70% de nuestros genes, lo que lo convierte en un modelo útil para estudiar los efectos de los humanos. genes.

El equipo descubrió que la metilación se produjo donde la secuencia ‘TGCT’ apareció varias veces, muy juntas.

“Nos fascinó ver que los niveles de metilación en las repeticiones de TGCT eran más altos que cualquier metilación sin CG observada previamente en la mayoría de los tejidos de vertebrados adultos”, dice el Dr. Bogdanovic. “Además, esta metilación estuvo presente en niveles altos en el esperma y el óvulo, ausente en el óvulo fertilizado, y luego apareció nuevamente en el embrión en crecimiento, alcanzando sus niveles más altos en tejidos adultos como el cerebro y las gónadas. revelan cómo esta modificación cambia la expresión génica, creemos que la metilación de TGCT está relacionada con el ‘despertar’ del genoma embrionario en el pez cebra “.

Nuevo potencial para estudiar enfermedades

Los investigadores revelaron además que la enzima Dnmt3ba era responsable de metilar las repeticiones de TGCT en el genoma del pez cebra.

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“Si bien no está claro si ocurre una modificación similar en animales en general, nuestro descubrimiento en el pez cebra es significativo, porque significa que podemos comenzar a manipular selectivamente esta forma atípica de metilación en un organismo modelo. Significa que podemos cambiar los niveles de Dnmt3ba a vea qué sucede cuando eliminamos solo una forma de metilación, pero no otra ”, dice el Dr. Bogdanovic.

“Esto podría facilitar enormemente nuestra comprensión de cómo los cambios en los patrones de metilación atípicos afectan tejidos específicos como el cerebro, para obtener más información sobre los mecanismos moleculares de los trastornos del neurodesarrollo”, dice el Dr. Bogdanovic.

“Esperamos que nuestros hallazgos nos ayuden a desarrollar nuevos modelos experimentales que puedan usarse para estudiar la epigenética de una manera que hasta ahora no ha sido posible”.

Esta investigación fue apoyada por el Australian Research Council (DP190103852).

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