Nuevos genes de riesgo de demencia identificados a través de un nuevo enfoque de prueba

Un nuevo estudio dirigido por UCLA ha identificado múltiples genes de riesgo nuevos para la enfermedad de Alzheimer y un trastorno cerebral raro relacionado llamado parálisis supranuclear progresiva (PSP) mediante el uso de una combinación de nuevos métodos de prueba que permiten la detección masiva de variantes genéticas en un solo experimento.

El estudio, publicado hoy en la revista Cienciastambién presenta un nuevo modelo revisado que muestra cómo las variantes genéticas comunes, aunque individualmente tienen un impacto muy pequeño en la enfermedad, colectivamente pueden aumentar el riesgo de enfermedad al interrumpir programas transcripcionales específicos en todo el genoma.

Por lo general, los investigadores se han basado en estudios de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés) en los que examinan los genomas de un gran grupo de personas para identificar variantes genéticas que aumentan el riesgo de contraer la enfermedad. Esto se hace analizando los marcadores a lo largo del cromosoma, o loci, asociados con una enfermedad. Cada locus en promedio tiene docenas, y a veces cientos o miles, de marcadores genéticos en común que se heredan y, por lo tanto, se asocian con la enfermedad, lo que dificulta identificar cuáles son en realidad las variantes funcionales que causan la enfermedad.

Identificar las variantes causales y los genes a los que afectan es un desafío importante en la genética y la biomedicina modernas. Este estudio proporciona una hoja de ruta eficiente para abordar este problema.

Para este estudio, los autores realizaron uno de los primeros usos conocidos de pruebas de alto rendimiento para estudiar enfermedades neurodegenerativas. Los autores realizaron ensayos de reportero masivamente paralelos (MPRA) para probar simultáneamente 5706 variantes genéticas en 25 loci asociados con el Alzheimer y nueve loci asociados con PSP, una enfermedad neurológica que es mucho más rara que el Alzheimer pero tiene una patología similar.

A partir de esa prueba, los autores pudieron identificar con gran confianza 320 variantes genéticas que eran funcionales. Para validar los resultados, ejecutaron una pantalla CRISPR agrupada en 42 de esas variantes de alta confianza en múltiples tipos de células.

“Combinamos múltiples avances que permiten realizar biología de alto rendimiento, en la que en lugar de hacer un experimento a la vez, uno hace miles de experimentos en paralelo en una especie de formato combinado. Esto nos permite abordar este desafío de cómo avanzar desde miles de variantes genéticas asociadas con una enfermedad hasta identificar cuáles son funcionales y a qué genes afectan”, dijo el Dr. Dan Geschwind, autor correspondiente del estudio y Profesor Distinguido Gordon y Virginia MacDonald de Genética Humana, Neurología y Psiquiatría en la UCLA.

Sus datos proporcionaron evidencia que implica a varios genes de riesgo nuevos para la enfermedad de Alzheimer, incluidos C4A, PVRL2 y APOC1, y otros genes de riesgo nuevos para PSP (PLEKHM1 y KANSL1). Los autores también pudieron validar varios loci de riesgo previamente identificados. Los próximos pasos serían estudiar cómo interactúan los genes de riesgo recientemente identificados en las células y los sistemas modelo, dijo Geschwind.

El estudio proporciona una prueba de principio de que las pruebas de alto rendimiento pueden proporcionar una hoja de ruta “muy eficiente” para futuras investigaciones, dijo Geschwind, pero enfatizó que esos enfoques deben combinarse cuidadosamente con experimentos más específicos, como lo fueron en este estudio.

“Este éxito no significa que podamos descartar el tipo de experimentación detallada y cuidadosa que estudia genes individuales en sistemas modelo”, dijo. “Esto solo proporciona un paso clave entre el GWAS y la comprensión de los mecanismos de la enfermedad”.

Yonatan Cooper, el autor principal del estudio, dijo que la combinación de enfoques que tomaron los investigadores les dio una mayor confianza en sus hallazgos, mientras que también destacó el desafío inherente a la interpretación de la variación genética humana.

“Creemos que la integración de múltiples metodologías será fundamental para el trabajo futuro que anota la variación relevante de la enfermedad tanto en la investigación como en los dominios clínicos”, dijo Cooper, quien es candidato a MD/PhD en el Programa de Capacitación de Científicos Médicos en la Escuela de Ciencias David Geffen de la UCLA. Medicamento.

Los autores también pudieron mostrar en la PSP al menos un mecanismo en el que múltiples loci asociados con la enfermedad actuaron de manera acumulativa para interrumpir un conjunto central de factores de transcripción, que esencialmente activan y desactivan genes, que se sabe que trabajan juntos en tipos de células específicos. . Geschwind dijo que esto indicaba que la variación genética común ubicada en todo el genoma estaba afectando redes reguladoras específicas en tipos de células específicos. Ese hallazgo, dijo, identifica nuevos objetivos farmacológicos potenciales y sugiere que, en lugar de apuntar a un gen, apuntar a una red de genes podría ser un enfoque eficaz.

“Estamos entrando en una nueva etapa de las terapias; empieza a ser plausible pensar en las redes dirigidas”, dijo Geschwind.

Los otros autores del estudio incluyen a Noam Teyssier, Nina M. Dräger, Qiuyu Guo, Jessica E. Davis, Sydney M. Sattler, Zhongan Yang, Abdulsamie Patel, Sarah Wu, Sriram Kosuri, Giovanni Coppola y Martin Kampmann.

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