Obesidad en ratones reducida por el aumento de los efectos de la hormona reguladora del peso clave

El bloqueo de la actividad de una enzima dentro de las células grasas puede disminuir la obesidad y los trastornos de salud relacionados en ratones, según una nueva investigación dirigida por el Instituto de Ciencias de la Vida de la Universidad de Michigan.

El estudio, publicado en línea el 17 de enero en la revista Nature Metabolism, se centró en una enzima llamada histona desacetilasa 6 (o HDAC6) como una vía para disminuir la obesidad al mejorar la capacidad del cerebro para detectar la hormona leptina.

A medida que el exceso de energía se acumula en forma de grasa en los animales, incluidos los ratones y los humanos, las células grasas liberan más leptina en la circulación del cuerpo. Esta hormona ayuda a restablecer el equilibrio energético del cuerpo al indicarle al cerebro que disminuya el apetito y aumente la quema de calorías.

“Cuando se descubrió por primera vez este papel de la leptina, la gente pensó que sería la bala de plata para tratar la obesidad”, dijo Işin Çakir, investigador del metabolismo en el LSI y autor principal del estudio. “Si la leptina puede reducir la ingesta de alimentos y aumentar la quema de energía, más leptina debería ayudar a reducir la obesidad. Pero resultó que ese no fue el caso”.

El problema es que el cuerpo se vuelve insensible a la leptina a medida que aumenta la obesidad, por lo que incluso los niveles elevados de leptina circulante no alteran el apetito ni el gasto de energía. Esto es válido tanto para ratones como para humanos.

Çakir y sus colegas ahora han identificado una forma de hacer que los ratones sean más sensibles a la leptina que sus cuerpos ya están produciendo y, en consecuencia, inducir la pérdida de peso y mejorar la salud metabólica.

Los investigadores trataron ratones obesos que habían sido alimentados con una dieta rica en grasas con un compuesto que inhibe la HDAC6. En unas pocas semanas, el peso corporal de los ratones disminuyó casi un 25 %; ya diferencia de la pérdida de peso que a menudo ocurre con la restricción calórica, la disminución de la masa se debió casi por completo al tejido graso (50% de disminución de la masa grasa), con poca pérdida de masa muscular magra.

El equipo también observó mejoras significativas en la salud metabólica general de los ratones. No experimentaron la disminución en el gasto de energía que normalmente acompaña a la disminución de la ingesta de alimentos, y mostraron mejoras tanto en la salud del hígado como en la tolerancia a la glucosa, lo que indica que tenían menos probabilidades de desarrollar diabetes.

Los ratones delgados tratados con el mismo compuesto no perdieron masa corporal, ni tampoco los ratones obesos que genéticamente no podían producir leptina. Estos resultados verifican que ya deben estar presentes altos niveles de leptina para que la inhibición de HDAC6 disminuya la obesidad, y que la alteración de la actividad de HDAC6 puede regular el peso corporal al aumentar la sensibilidad a la leptina natural.

Si bien los resultados en ratones son alentadores, Çakir enfatiza que los hallazgos todavía están muy lejos de traducirse en tratamientos para la obesidad en humanos.

“Hay muchos compuestos que han demostrado reducir la obesidad en ratones pero no tienen el mismo efecto en humanos, o que podrían reducir el peso en humanos pero no son seguros”, dijo. “Obviamente, las preguntas más importantes son: ¿la inhibición de HDAC6 tendrá el mismo efecto en humanos y será segura? Y se necesita mucha más investigación antes de que tengamos respuestas a esas preguntas”.

Los inhibidores de HDAC6 más potentes tienen el potencial de causar toxicidad cuando parte de la molécula se descompone en el cuerpo humano. Esta toxicidad podría ser manejable en tratamientos para algunos tipos de cáncer, por ejemplo, pero no para diabetes u obesidad. Para superar este obstáculo, Çakir y sus colegas ahora han comenzado a desarrollar inhibidores de HDAC que carecen de la porción potencialmente tóxica pero que aún tienen la misma actividad contra HDAC6 en roedores.

La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud y la Asociación Estadounidense de Diabetes, la Asociación Estadounidense del Corazón y los Institutos Canadienses de Investigación en Salud.

Los autores del estudio son: Çakir, Colleen Hadley, Pauline Lining Pan, Danielle Porter, Qiuyu Wang, Susan Hagen, Pil Lee, Andrew White, Jiandie Lin y Roger Cone de la Universidad de Michigan; Masoud Ghamari-Langroudi, Michael Litt y Somnath Jana de la Universidad de Vanderbilt; y Rushita Bagchi y Timothy McKinsey del campus médico Anschutz de la Universidad de Colorado.

McKinsey forma parte de los consejos asesores científicos de Artemis Bio y Eikonizo Therapeutics, recibió fondos de Italfarmaco para un proyecto no relacionado y tiene un subcontrato de Eikonizo Therapeutics para una subvención de investigación de innovación en pequeñas empresas de los Institutos Nacionales de Salud. Çakir, White, Lee y Cone han presentado una solicitud de patente provisional sobre bloqueadores de HDAC6 que no son hidroximatos.

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