¿Pueden nuestras mitocondrias ayudar a vencer al Covid largo? | Investigación médica

At MRC Mitochondrial de la Universidad de Cambridge Biología Unit, Michal Minczuk es uno de un número creciente de científicos en todo el mundo que buscan encontrar nuevas formas de mejorar la salud mitocondrial. Esta línea de investigación podría ayudar a proporcionar tratamientos muy necesarios para las personas con covid prolongado, además de revolucionar nuestra comprensión de todo, desde enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson hasta el proceso de envejecimiento.

Las mitocondrias, pequeñas estructuras en forma de tubo que se encuentran en cientos, a veces miles, en casi todas nuestras células, son mejor conocidas como las plantas de energía del cuerpo, que convierten continuamente los alimentos que comemos en ATP, un químico complejo que actúa como una forma de moneda de energía para las células. Sin ATP, cada una de nuestras células, desde el cerebro hasta los músculos, carecería del combustible que necesita para seguir funcionando, y nuestros órganos se detendrían rápidamente.

Pero mientras que las mitocondrias a menudo se encasillan como fábricas de energía, los científicos han descubierto repetidamente que hacen mucho más que simplemente generar ATP. Por un lado, pueden ayudarnos a mantenernos calientes cuando tenemos frío. a través de una forma alternativa de la generación de calor a los escalofríos, y los estudios han sugerido que las mitocondrias en el ojo incluso juegan un papel en enfocando la luz en la retinaayudándonos a percibir nuestro entorno.

De hecho, cuanto más observamos, más descubrimos que contribuyen a los muchos componentes básicos de la vida que nos mantienen saludables, desde sintetizar la proteína hemoglobina, que transporta el oxígeno en el torrente sanguíneo, hasta almacenamiento de calcioe incluso el respuesta del sistema inmunológico. Mientras que las mitocondrias sostienen nuestras células, también juegan un papel crítico en el proceso natural de muerte celular que ocurre una y otra vez a lo largo de nuestra vida, identificando células viejas y dañadas que deben ser limpiadas y destruidas.

En pocas palabras, son vitales para nuestra supervivencia, pero como gran parte de la maquinaria innata del cuerpo, solo los notamos cuando comienzan a fallar. “Las mitocondrias están involucradas en muchos procesos, por lo que cuando no funcionan bien, esto puede precipitar diferentes tipos de disfunciones en el cuerpo humano que conducen a enfermedades”, dice Minczuk.

Michal Minczuk: ‘Estamos reuniendo lentamente las herramientas para poder modificar el genoma mitocondrial en células animales’. Fotografía: thelilyfoundation.org.uk

Una de las complejidades únicas de las mitocondrias es que tienen su propio ADN, separado del ADN almacenado en los núcleos de nuestras células, que proviene de ambos padres. El ADN mitocondrial (ADNmt) se transmite solo de la madre y consta de menos de 17.000 pares de bases, en comparación con los 3.300 millones del núcleo. Pero todavía codifica instrucciones específicas para varias proteínas y, durante la última década, los científicos han descubierto que las mutaciones en el mtDNA que impiden que las mitocondrias funcionen normalmente pueden afectar nuestra salud y contribuir a una variedad de enfermedades crónicas.

Los casos más drásticos son las llamadas enfermedades mitocondriales en las que las mutaciones en el mtDNA se adquieren genéticamente. Afectan alrededor una de cada 4.300 personas, y las consecuencias son graves. La expectativa de vida para la mayoría de los pacientes es de entre 10 y 35 años, y la mayoría muere por desgaste general del cuerpo debido a daño cerebral o muscular, o deficiencias en órganos como el corazón y los riñones. Pero los estudios también han demostrado que las mutaciones puede acumular en el mtDNA a medida que envejecemos, y el grupo de investigación de Minczuk en la unidad de biología mitocondrial MRC de la Universidad de Cambridge está particularmente interesado en el papel que esto podría desempeñar en el Parkinson.

Se cree que algunos pacientes de Parkinson tienen mutaciones genéticas que evitan que las mitocondrias dañadas se eliminen y se reemplacen con versiones sanas, un proceso llamado autofagia. Como resultado, las mitocondrias existentes en el cuerpo acumulan cada vez más mutaciones, con consecuencias dañinas para células como las neuronas, que dependen en gran medida de la energía que suministran.

Pero el surgimiento de nuevas técnicas de edición de genes puede ofrecer nuevas soluciones de tratamiento en los próximos años, inicialmente para enfermedades mitocondriales, pero posiblemente también para otras enfermedades. Esto ha sido un reto porque tecnología nítida – que usa un trozo de ARN para guiar una enzima a una ubicación específica del ADN donde corta una mutación – no se puede usar para modificar las mitocondrias, ya que no es posible entregar el ARN en el ADNmt.

Sin embargo, en los últimos años, científicos como Minczuk han enzimas diseñadas que puede lograr el mismo efecto que Crispr sin requerir ARN. Si bien todavía se están realizando estudios en roedores, esto ofrece un enorme potencial futuro.

“Estamos reuniendo lentamente las herramientas para poder modificar el genoma mitocondrial en células animales”, dice Minczuk. “En este momento podríamos eliminar las mutaciones existentes, cambiando la composición genética de las mitocondrias, pero también queremos poder desencadenar nuevas mutaciones. Esto nos permitiría estudiar el Parkinson con mucho más detalle. Podríamos tomar un ratón sano, por ejemplo, e introducir mutaciones observadas en pacientes con Parkinson y ver qué sucede. ¿Eso desencadenaría la aparición de los síntomas?”

Tratamiento de covid prolongado

Si bien piratear el genoma mitocondrial podría cambiar la atención médica en los próximos años, encontrar formas más inmediatas de mejorar la salud mitocondrial podría ayudar a millones de personas con síndrome de fatiga crónica y covid-19 prolongado, también conocido como EM/SFC.

En la Universidad de Oxford, la cardióloga Betty Raman se encuentra actualmente en medio de la ejecución de un ensayo clínico para ver si un cóctel de aminoácidos conocido como AXA1125, producido por la biotecnológica Axcella Therapeutics, con sede en Massachusetts, puede ayudar a los pacientes con Covid durante mucho tiempo, donde la fatiga es, con mucho, el síntoma dominante.

Prof. Betty Raman
Prof. Betty Raman. Fotografía: St Cross College/Universidad de Oxford

“La droga es una bebida en polvo que se consume tres veces al día junto con las comidas y esperamos que ayude a las personas con sus niveles de energía y fatiga”, dice. “La idea es que pueda dar a las mitocondrias combustible adicional para producir energía y ayudar a reparar las mitocondrias dañadas. Con suerte, para fines de julio, deberíamos tener algunos resultados de primera línea para informar”.

La idea de que las mitocondrias pueden estar involucradas en las dolencias de algunas de las personas con Covid prolongado surge de la investigación realizada por Raman y otros en pacientes que se encuentran crónicamente agotados por el ejercicio después de Covid-19, a pesar de no mostrar anomalías cardíacas o pulmonares obvias. Este síntoma a menudo se conoce como malestar post-esfuerzo (PEM) y también lo experimentan personas con enfermedades mitocondriales genéticas.

En pacientes de larga duración de Covid con PEM, Raman descubrió que sus músculos luchan por extraer oxígeno de la sangre de manera tan eficiente como cabría esperar. Después de encontrar la investigación que mostró que las mitocondrias en los glóbulos blancos no eran tan eficientes en la generación de ATP en pacientes que se recuperaban de Covid-19, concluyó que esta podría ser la causa principal.

Pero, ¿por qué las mitocondrias de estos pacientes se vuelven lentas para generar ATP? David Systrom, médico de cuidados intensivos y pulmonares en el Brigham & Women’s Hospital de Boston, cree que ha encontrado respuestas al estudiar a pacientes con EM/SFC, una enfermedad que en muchos casos es precipitada por infecciones virales como Epstein-Barr y tiene muchas similitudes. a largo Covid.

Cuando Systrom estudió el ADN mitocondrial de estos pacientes, parecía normal, pero después de examinarlo en profundidad y realizar biopsias musculares, descubrió que anormalidades identificadas a nivel de electrones, en lo profundo de las mitocondrias.

“Tanto en EM/SFC como en Covid prolongado, lo más probable es que se trate de formas adquiridas de disfunción mitocondrial, tal vez relacionadas con la infección inicial en sí misma o una respuesta autoinmune a un virus o ambas”, dice Systrom. “Esto impide la maquinaria mitocondrial, pero no afecta el ADN en sí mismo, y significa que las mitocondrias no pueden generar cantidades adecuadas de ATP para satisfacer las necesidades de los músculos”.

Systrom ahora está llevando a cabo su propio ensayo clínico tanto en EM/SFC como en pacientes con Covid de larga duración, en asociación con la compañía farmacéutica japonesa Astellas, que ha desarrollado un fármaco que tiene como objetivo restaurar el metabolismo mitocondrial normal.

Tanto Raman como Systrom están de acuerdo en que es probable que la disfunción mitocondrial solo sea un factor en un subconjunto de pacientes con Covid y EM/SFC de larga duración. Sin embargo, debido a que las mitocondrias son tan ubicuas en todo el cuerpo, el daño infligido a estas estructuras en diferentes tipos de órganos podría contribuir a la amplia gama de síntomas diferentes que los pacientes tienden a informar.

Una dolencia común reportada por personas con Covid prolongado y EM/SFC es la disautonomía, una condición peculiar que provoca un rápido aumento de los latidos del corazón y mareos cuando los pacientes intentan cualquier forma de actividad. Raman dice que esto a menudo es causado por daño a pequeños nervios sensoriales en la piel, algo que ha sido asociado con disfunción mitocondrial.

“Existe la teoría de que el problema mitocondrial puede ser lo primero”, dice ella. “Y debido a que los nervios son tejidos de alta energía, dependen particularmente de la función mitocondrial normal y la producción de ATP”.

Aprendiendo de deportistas de élite

Los diferentes tipos de células tienen diferentes números de mitocondrias, debido a los distintos requisitos de energía de un órgano a otro. Los órganos con demandas de energía particularmente altas, como el cerebro, el corazón y el páncreas, tienden a tener más, por lo que las mitocondrias disfuncionales se han relacionado con todo, desde cáncer a diabetes tipo 2 y problemas cardiovasculares.

Si bien las mitocondrias no son el principal factor impulsor de ninguna de estas enfermedades, se cree que son un factor secundario clave. “Se cree que la mayoría de los casos de insuficiencia cardíaca o disfunción cardíaca están mediados por una disfunción mitocondrial que afecta al corazón”, dice Raman. “Hay un gran componente metabólico, y tiene que ver con el hecho de que el corazón depende en gran medida del suministro continuo de oxígeno, pero también que las mitocondrias son estructuras sensibles y pueden verse afectadas por una serie de factores de riesgo”.

Como resultado, si los medicamentos mitocondriales demuestran ser efectivos en el Covid largo y ME/SFC, pueden tener aplicaciones en otras enfermedades, mientras que la edición del ADN mitocondrial para comprender los efectos de varias mutaciones podría arrojar más luz sobre cómo se manifiesta el proceso de envejecimiento en nuestras células.

Los científicos también están adoptando enfoques más alternativos para encontrar formas de mejorar la salud mitocondrial. En la Universidad de York en Toronto, Chris Perry está analizando lo que podemos aprender de las mitocondrias de los atletas de élite para ayudar a quienes padecen enfermedades musculares e incluso sarcopenia relacionada con la edad.

Como ejemplo, Perry señala que los corredores de resistencia tienen una gran cantidad de mitocondrias extra eficientes que se fusionan para formar extensas redes a lo largo de sus tejidos musculares para lidiar con el estrés del ejercicio prolongado. Comprender las vías que hacen que las mitocondrias se adapten de esta manera podría conducir a terapias para ayudar a las personas con diferentes enfermedades o mantenernos más saludables en la vejez. Esto ya está ocurriendo en ensayos clínicos, que han encontrado que el suplemento dietético urolitina A parece mejorar la salud mitocondrial en adultos mayores.

“Cuando llegas al nivel celular, hay algunas superposiciones sorprendentes entre el ejercicio y la enfermedad, al menos en los músculos”, dice Perry. “El ejercicio crea enormes factores de estrés celular. Agota las reservas de ATP, provoca tensión física en las membranas celulares del citoesqueleto y acidifica las células musculares, que es exactamente lo que sucede en ciertas enfermedades”.

Los estudios también han demostrado que el ejercicio en sí mismo puede mejorar la salud mitocondrial en adultos mayores que llevan estilos de vida sedentarios. proteínas desencadenantes en las mitocondrias para agruparse de manera que les permita pasar electrones de manera más eficiente.

“La base de la vida es la adaptación”, dice Perry. “Y es por eso que el ejercicio es bueno para nosotros, porque expone nuestras células a diferentes factores estresantes, lo que activa estas vías de retroalimentación celular dedicadas para entrar en acción y regular la situación. Entonces, cuando volvemos a hacer ejercicio, se maneja de manera más eficiente. Lentamente construyes esas capacidades como resultado de ese estrés”.

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