Regulación de la expresión génica por N6-metiladenosina

Un estudio reciente publicado en Célula Molecular revisó el control de la expresión génica por N6-metiladenosina (m6A), un nucleótido modificado en el ácido ribonucleico mensajero (ARNm).

Estudiar: Códigos ocultos en ARNm: Control de la expresión génica por m6A. Crédito de la imagen: nobeastsofierce/Shutterstock

Fondo

El enfoque central de la exploración de los elementos reguladores en el ARNm ha estado en las proteínas de unión al ARN (RBP) específicas de secuencia que influyen en la estabilidad, la traducción y el empalme del ARNm. Por otro lado, algunos elementos reguladores están codificados por modificaciones químicas de los nucleótidos del ARNm. metro6A es el nucleótido de ARNm modificado más abundante, que también se encuentra en el ARN nuclear pequeño (ARNsn) y en el ARN ribosómico (ARNr).

Identificado como un componente de ARNm en la década de 1970, el interés en estudiar las características patológicas y funcionales de m6A fue provocado por un estudio en arabidopsis, donde el agotamiento de un m6El homólogo de la proteína de síntesis A resultó en defectos de desarrollo. Durante la última década, se han hecho varios avances con respecto a los mecanismos y funciones de m6A. En la presente revisión, los investigadores discutieron las perspectivas actuales de m6A y las cuestiones pendientes sobre su vía regulatoria.

Dinámica de m6A

Los análisis de mapeo revelaron que la arquitectura del gen, es decir, la distribución y la longitud de los intrones y los exones en un gen, está relacionada con los patrones de metilación del ARNm. Un estudio notó un enriquecimiento desproporcionado de la metilación del ARNm en regiones de transcripciones correspondientes a exones internos largos. además m6También se observa un enriquecimiento cerca del codón de terminación.

Aunque es poco probable que el codón de terminación desencadene la formación de m6A en el núcleo porque son reconocidos solo por los ribosomas en el citosol, esta (característica) podría deberse a la unión terminal exón-exón, generalmente cerca del codón de terminación. mientras m6A se describe como una modificación dinámica, la evidencia de su dinámica es limitada. Una advertencia potencial para esto podría ser las diferentes interpretaciones del término “dinámico”.

Por ejemplo, dinámico podría significar la capacidad de m6A para aparecer en una transcripción, desaparecer, reaparecer y eliminarse varias veces en la vida útil de una sola molécula de ARNm. Esto es poco probable dado que la metilación ocurre una vez y la desmetilación, si ocurre, estaría restringida al núcleo. metro6A adquiere un patrón en el núcleo, que se retiene a lo largo de la vida subsiguiente en el citosol. Por lo tanto, m6A no es dinámico en este sentido.

m nuclear y citoplasmático6lectores

El nucleótido modificado ejerce sus efectos uniéndose a proteínas lectoras como el dominio YTH que contiene 1 (YTHDC1 o DC1) en el núcleo, y la proteína familiar 1 que contiene el dominio YTH (YTHDF1 o DF1), YTHDF2 (DF2) e YTHDF3 (DF3). ) en el citosol. YTHDF1, 2 y 3 son parálogos con alta identidad de aminoácidos y contienen principalmente regiones de dominio de baja complejidad. La presencia de abundantes secuencias de dominios de baja complejidad en las proteínas YTHDF1, 2 y 3 es consistente con el funcionamiento de estas proteínas en los condensados ​​intracelulares.

Informes recientes indicaron que las proteínas DF están enriquecidas en gránulos de estrés, cuerpos de procesamiento (P) y otros condensados ​​y que se someten a separación de fases al interactuar con ARN polimetilados. Por lo tanto, las funciones y la regulación de YTHDF están vinculadas a la biología del condensado. Hasta hace poco, se pensaba que cada proteína DF se unía a subconjuntos únicos de m6Un sitios. Sin embargo, los autores del presente estudio demostraron previamente que los parálogos DF se unen a todos los m6Un sitios de manera equivalente.

Redundancia en las funciones de los parálogos de DF

Al igual que con las funciones de los parálogos de DF, la idea predominante era que DF2 promueve la degradación del ARNm mientras que DF1 y 3 mejoran la traducción. Más recientemente, las funciones de la proteína DF se han revisado fundamentalmente. La creciente evidencia indicó que DF1 no mejora m6Una traducción de ARN y los parálogos de DF funcionan de manera redundante, lo que lleva a la degradación del ARNm.

En particular, a pesar de la redundancia funcional, los parálogos de DF no son completamente intercambiables y muestran diferencias en los dominios de baja complejidad. Estas diferencias podrían conducir a un comportamiento de separación de fase diferencial y regulación por modificaciones postraduccionales (PTM).

metro6A y regulación epigenética

DC1 regula las funciones de m6A en el núcleo, y aproximadamente todos los eventos de procesamiento de ARN nuclear están vinculados a DC1 y m6A, incluida la selección del sitio de poliadenilación, el empalme, la degradación del ARN nuclear, la exportación nuclear y la regulación epigenética. Los ARN no codificantes (ncRNA) constituyen uno de los principales objetivos de DC1, y los estudios han observado que los niveles reducidos de DC1 podrían afectar la arquitectura nuclear y los cuerpos P.

Se ha demostrado que las proteínas DF promovieron m6Degradación del ARNm mediada por A proporcional al número de m6A sitios en la transcripción. Además, DC1 también podría estar involucrado en la regulación del silenciamiento epigenético. M enlazado a DC16Los sitios A en el transcrito específico inactivo X (XIST) promueven el silenciamiento génico.

DC1 se ha implicado en el silenciamiento de retrotransposones y retrovirus endógenos. Por el contrario, también se ha observado la activación de genes con DC1 y m6A. Se demostró que DC1 promueve la desmetilación de la histona 3 lisina 9 (H3K9) y mejora la expresión de aproximadamente el 30 % de m6Transcripciones que contienen A. Aún así, no está claro cómo DC1 promueve o suprime la metilación de H3K9.

Observación final

Aunque se entiende que m6A predominantemente media la degradación de m6ARNm marcados con A, los efectos nucleares de m6A, particularmente a la luz de los hallazgos contradictorios con respecto a la regulación epigenética y m6A, requieren más investigación en el futuro.

Leave a Reply

Your email address will not be published.

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.