Riesgos hipertensivos adicionales para la madre y el bebé en embarazos de ciclos FET ‘programados’

Un nuevo metanálisis ha confirmado los riesgos encontrados en otros estudios de que los embarazos posteriores a transferencias de embriones congelados en un ciclo programado están asociados con un mayor riesgo de preeclampsia y otros trastornos hipertensivos que los que se encuentran en las transferencias de ciclo natural. La ausencia de un cuerpo lúteo puede ofrecer una explicación.

Apenas unos días después de que una reunión del Campus sobre la fase lútea planteara inquietudes sobre la asociación de preeclampsia con embriones congelados transferidos en un ciclo programado, la publicación de un metanálisis confirmó el riesgo pero no hizo recomendaciones para una estrategia segura de preparación endometrial en ciclos FET debido a las “debilidades metodológicas” en los estudios analizados.(1,2) Sin embargo, después de analizar 19 estudios elegibles en su revisión, los autores concluyen que los protocolos FET programados se asociaron de hecho con un riesgo significativamente mayor de trastornos hipertensivos del embarazo, pre y postparto. eclampsia, hemorragia posparto y cesárea en comparación con protocolos FET naturales.

Los resultados obstétricos y perinatales de este estudio se evaluaron frente a cuatro protocolos de preparación endometrial en FET: terapia de reemplazo hormonal; un ciclo natural no medicado; un ciclo natural modificado y un ciclo de transferencia estimulada. Sin embargo, debido a los múltiples criterios de valoración y los diferentes protocolos de preparación, relativamente pocas de las combinaciones estudiadas tenían fuerza numérica detrás de ellas después del metanálisis. Por lo tanto, la razón de posibilidades para el resultado perinatal más común, los trastornos hipertensivos del embarazo, fue de 1,90 (P<0,00001) para la FET en un ciclo programado en comparación con la transferencia en un ciclo natural, pero el resultado se derivó de solo 12 'muy bajo estudios de calidad. El riesgo de preeclampsia, OR 2,11 (p<0,00001), se evaluó a partir de ocho estudios, pero de "baja calidad" similar.

Sin embargo, a pesar de los números, la implicación final aquí es que el riesgo de preeclampsia se duplica aproximadamente en mujeres expuestas a la preparación endometrial para FET. Este fue también el riesgo encontrado el año pasado en un estudio retrospectivo de los datos del registro danés de hipertensión gestacional en embarazos de un protocolo FET programado, junto con asociaciones de riesgo elevadas con hemorragia posparto, cesárea y gran peso al nacer.(3)

En este último metanálisis también se informó un catálogo similar de otras complicaciones perinatales, clasificadas como resultados primarios o secundarios, que muestran un mayor riesgo en las madres después de ciclos FET programados que después de naturales. Estos incluyeron hipertensión inducida por el embarazo (OR 1,46), placenta previa (OR 1,27), cesárea (OR 1,62), parto prematuro (1,19) y grande para la edad gestacional (OR 1,08).

Como otros han propuesto ahora, y como se planteó en la reunión del Campus de la fase lútea en mayo, el denominador común en este riesgo elevado de los ciclos FET programados parece ser el cuerpo lúteo, o su ausencia, aunque los autores del metanálisis lo hacen. claro que los ‘mecanismos detrás de los riesgos maternos y perinatales observados en los ciclos FET aún se desconocen’. Frauke von Versen-Höynck en sus propios estudios y en la reunión del Campus propuso que la falta de relaxina y otros productos vasoactivos liberados por un cuerpo lúteo pueden determinar la mayor susceptibilidad a la preeclampsia.(4)

Si bien los estudios elegibles en este metanálisis incluyeron una variedad de preparaciones endometriales, diferentes formulaciones de TRH y diferentes medios de supresión ovárica, la evidencia parecía lo suficientemente sólida como para que los autores concluyeran que “los protocolos de preparación endometrial con TRH se asocian con peores resultados obstétricos y los resultados perinatales’, y que la ausencia de un cuerpo lúteo ‘casi con seguridad juega un papel’. Pero la asociación, enfatizan, no implica causalidad, y “nuestros resultados no deberían incitar a los médicos a cambiar sus actitudes de tratamiento”.

Aunque la conexión del cuerpo lúteo ha llamado mucho la atención en los últimos años, los autores admiten que extrapolar cualquier preparación endometrial individual como causa de complicación materna es “una tarea difícil”. Pero agregan que una explicación sigue siendo urgente, ya que los datos de registro continúan trazando tasas cada vez mayores de FET, ya sea acumulativas o congeladas. De hecho, se encontró notablemente un mayor riesgo de preeclampsia en el ECA histórico de Wei et al. de transferencia congelada y fresca en mujeres que ovulan.(5)

En un editorial de F&S sobre el estudio del registro danés, Frauke von Versen-Höynck reconoció que los datos de observación recientes parecen implicar que los resultados maternos y neonatales “pueden mejorarse mediante la utilización de un protocolo que incluya la formación de un cuerpo lúteo”.(6) Sin embargo , reafirmó las advertencias asociadas con los estudios observacionales y su incapacidad para controlar completamente los factores de confusión. Y también enfatizó que ahora se necesitan los resultados de los ECA para guiar la práctica.

Por su parte, los revisores del metanálisis hacen tres propuestas de investigación futura para desarrollar ese protocolo estándar de preparación endometrial. Primero, pruebas rigurosas de la asociación entre los diversos protocolos de preparación endometrial y las complicaciones obstétricas y perinatales más peligrosas. Luego, estudios prospectivos en mujeres consideradas en riesgo de estas complicaciones maternas para desarrollar estrategias terapéuticas. Y tercero, probar la eficacia de dosis bajas de aspirina iniciadas antes de las 16 semanas de gestación para reducir la tasa de preeclampsia prematura. Si se pudiera confirmar una asociación con una forma prevenible de preeclampsia, los protocolos de preparación endometrial de TRH para FET podrían introducirse con más confianza, escriben.

Mientras tanto, flotando sobre este enigma clínico se encuentra la aplicabilidad diaria de los ciclos programados en FET, que permiten una mayor flexibilidad en el manejo del ciclo y presentan una ventana de implantación relativamente precisa sin la fluctuación hormonal de un ciclo ovulatorio. Múltiples estudios han demostrado igualmente que los ciclos FET pueden reducir sustancialmente el riesgo de OHSS y, por supuesto, facilitar los programas de transferencia de un solo embrión. Contra esto ahora se debe sopesar lo que parecen ser los riesgos reales de un ciclo programado y la ‘sugerencia’, como señaló Von Versen-Höynck, de que los resultados maternos y neonatales después de FET pueden ser mejores con un protocolo que incluye la ovulación y la formación de un cuerpo lúteo.

1. Ver https://www.focusonreproduction.eu/article/ESHRE-News-Campus-luteal-phase
2. Busnelli A, Schirripa I, Fedele F, et al. Resultados obstétricos y perinatales después de los ciclos de transferencia de embriones congelados-descongelados naturales en comparación con los programados: una revisión sistemática y un metanálisis. Hum Reprod 2022; doi.org/10.1093/humrep/deac073
3. Laub Asserhøj L, Lærke Spangmose A, Henningsen A-KA, et al. Resultados obstétricos y perinatales adversos en 1.136 embarazos únicos concebidos después de la transferencia programada de embriones congelados (FET) en comparación con FET de ciclo natural. Fértil estéril 2021; 115: 947–956.
doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.10.0394
4. Van Versen-Höynck F, Schaub AM, Chi YY, et al. Aumento del riesgo de preeclampsia y reducción de la distensibilidad aórtica con los ciclos de fecundación in vitro en ausencia de cuerpo lúteo. Hipertensión 2019; 73: 640–649.
doi.org/10.1161/HIPERTENSIONAHA.118.12043
5. Wei D, Liu JY, Sun y, et al. Transferencia de blastocisto único congelado versus fresco en mujeres que ovulan: un ensayo controlado aleatorio multicéntrico. Lanceta 2019; 393: 1310-1318. doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32843-5
6. Van Versen-Höynck F, Conrad KP, Baker VL. ¿Qué protocolo para la transferencia de embriones congelados y descongelados se asocia con los mejores resultados para la madre y el bebé? Fértil estéril 2021; 115: 886–887.
doi.org/10.1016/j.fertnstert.2021.01.042

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