Se informa el primer caso conocido de síndrome inmunológico raro después de la terapia génica de AME

El caso describe la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH), que ocurrió en un niño en Italia con atrofia muscular espinal, que fue tratado con onasemnogén abeparvovec.

Investigadores en Italia publicaron lo que dijeron es el primer caso de un síndrome raro y potencialmente mortal caracterizado por una activación inmunitaria excesiva luego de una terapia de reemplazo de genes para atrofia muscular en la columna (SMA).

los reporte describe el desarrollo de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) poco después del inicio del onasemnogén abeparvovec (comercializado como Zolgensma), la primera terapia génica aprobada para el tratamiento de pacientes pediátricos con mutaciones bialélicas en el SMN1 gene.

“Hasta donde sabemos, hasta el momento no se han descrito en la literatura casos de HLH secundarios a la administración de OA”, explicaron los investigadores. “HLH es un síndrome inmunológico raro caracterizado por la activación incontrolada y auto perpetuada de linfocitos y macrófagos citotóxicos, lo que resulta en una hiperproducción de citocinas proinflamatorias, como interferón-gamma (IFNγ), interleucina (IL)-1b e IL -18, lo que eventualmente conduce a lesiones tisulares y disfunción multiorgánica”.

El perfil de seguridad de onasemnogén abeparvovec se caracterizó en ensayos clínicos, y los efectos adversos notificados con mayor frecuencia fueron generalmente de leves a moderados. Los efectos adversos incluyeron vómitos, fiebre, hipertransaminasemia, trombocitopenia transitoria y troponina I elevada. Informes publicados recientemente citaron 2 casos similares de insuficiencia hepática subaguda y un caso de microangiopatía trombótica después del tratamiento.

Sin embargo, la semana pasada ESTADO informado que 2 pacientes murieron por insuficiencia hepática aguda alrededor de 5 a 6 semanas después de la administración de la terapia única y después de una reducción gradual de los corticosteroides.

En este caso, los investigadores revisaron a su paciente, un niño de 3 años con AME 1. Diagnosticado a los 3 meses, el niño fue tratado con nusinersen desde el diagnóstico hasta los 3 años cuando recibió onasemnogén abeparvovec. Los síntomas comenzaron 36 horas después de la infusión.

Los síntomas incluyeron fiebre y la presentación de lesiones eritematosas, confluentes y pruriginosas que se extendieron a miembros superiores, tronco y cara, y hepatoesplenomegalia.

Debido a los síntomas del niño y al trabajo de laboratorio, los investigadores pudieron concluir que un diagnóstico de HLH era probable sin necesidad de un aspirado de médula ósea. Con base en la puntuación H para el síndrome hemofagocítico reactivo, los investigadores calcularon que la probabilidad de HLH era superior al 99 %.

“Nuestro paciente no tenía antecedentes familiares de HLH y las pruebas de laboratorio realizadas antes del tratamiento con OA fueron negativas y/o normales, incluida la evaluación de anticuerpos anti-AAV9. Por lo tanto, podríamos descartar cualquier infección viral o bacteriana u otros trastornos orgánicos subyacentes”, escribieron los investigadores.

“A pesar de la terapia con esteroides profilácticos, 2 días después de la infusión de OA, el paciente desarrolló síntomas y anomalías de laboratorio que eran compatibles con HLH y que se resolvieron rápidamente después de la administración de bolos de metilprednisolona. Con base en esta evidencia, podemos especular que el vector viral adenoasociado del fármaco fue el desencadenante de la activación de la respuesta hiperinflamatoria”.

Los investigadores notaron que antes del tratamiento, las pruebas de laboratorio del paciente para transaminasas, parámetros de inflamación, perfil de coagulación y título de anticuerpos anti-AAV9 fueron todos negativos y/o normales. Tras el desarrollo de síntomas después del onasemnogén abeparvovec, nuevos análisis de laboratorio mostraron anemia, leucopenia, trombocitopenia; un aumento en CRP, LDH y D-Dimer; hiperferritinemia, hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia e hipertransaminasemia leve.

Se administró metilprednisolona a una dosis de 30 mg/kg/día durante 3 días antes de disminuir progresivamente en los días siguientes. Después de la administración de metilprednisolona, ​​el niño mejoró, la fiebre y las lesiones cutáneas se resolvieron y sus análisis de sangre se normalizaron.

Los autores pidieron un control específico de los marcadores inflamatorios después de administrar la terapia génica.

Referencia

Galletta F, Cucinotta U, Marseglia L, et al. Linfohistiocitosis hemofagocítica después de la terapia de reemplazo de genes en un niño con atrofia muscular espinal tipo 1. J Clin Pharm Ther. Publicado en línea el 4 de agosto de 2022. doi: 10.1111/jcpt.13733

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