En el cerebro de una persona con la enfermedad de Alzheimer, las neuronas se degeneran y mueren, eliminando lentamente los recuerdos y las habilidades cognitivas. Sin embargo, no todas las neuronas se ven afectadas por igual. Algunos tipos de neuronas en ciertas regiones del cerebro son más susceptibles, e incluso entre esos subtipos, misteriosamente, algunos mueren y otros no.
Los investigadores de los Institutos Gladstone han descubierto pistas moleculares que ayudan a explicar qué hace que algunas neuronas sean más susceptibles que otras a la enfermedad de Alzheimer. En un estudio publicado en la revista Neurociencia de la naturaleza, los científicos presentan evidencia de que las neuronas con altos niveles de la proteína apolipoproteína E (apoE) son más sensibles a la degeneración, y que esta susceptibilidad está relacionada con la regulación de la apoE de las moléculas de respuesta inmune dentro de las neuronas.
Esta es la primera vez que se establece un vínculo de este tipo, lo cual es bastante emocionante y podría abrir nuevos caminos para desarrollar tratamientos para la enfermedad de Alzheimer.. “
Yadong Huang, MD, PhD, autor principal del estudio e investigador principal, Institutos Gladstone
Encontrar pistas comparando neuronas individuales
La ApoE ha sido durante mucho tiempo un foco de investigación sobre la enfermedad de Alzheimer porque las personas que portan un gen que produce una forma particular de apoE (llamada apoE4) tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. Para este estudio, Huang y su equipo aprovecharon los avances recientes en el análisis de células individuales para estudiar el papel potencial de la apoE en la susceptibilidad variable de las neuronas en la enfermedad de Alzheimer.
Específicamente, aplicaron una técnica conocida como secuenciación de ARN de núcleo único, que revela hasta qué punto los diferentes genes en una célula determinada se expresan y se convierten en ARN, el intermediario entre genes y proteínas. Este enfoque les permitió comparar células individuales dentro de un tipo de célula, así como entre diferentes tipos de células.
Los investigadores utilizaron esta técnica para estudiar el tejido cerebral de ratones sanos y modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer. También analizaron los datos disponibles públicamente para el tejido cerebral humano, algunos de cerebros sanos y otros con diversos grados de enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo leve.
Tanto en ratones como en humanos, el análisis mostró que las neuronas variaban mucho en su grado de expresión de apoE, incluso dentro del mismo subtipo. Además, la cantidad de expresión de apoE estaba fuertemente ligada a la expresión de genes de respuesta inmune, que también variaban significativamente entre neuronas.
Profundizando, los investigadores examinaron la conexión entre la apoE y los genes de respuesta inmune. Descubrieron que, tanto en las neuronas de ratón como en las humanas, los altos niveles de apoE activaban los genes del complejo principal de histocompatibilidad de clase I (MHC-I). El MHC-I es parte de una vía involucrada en la eliminación del exceso de sinapsis (conexiones entre neuronas) durante el desarrollo del cerebro y también puede alertar al sistema inmunológico sobre neuronas y sinapsis dañadas en el cerebro adulto.
“Esta fue una pista intrigante de que al controlar la expresión de MHC-I en las neuronas, la apoE podría ayudar a determinar qué neurona debe ser reconocida y limpiada por el sistema inmunológico”, dice Kelly Zalocusky, PhD, primer autor del estudio y científico en El laboratorio de Huang en Gladstone.
Un proceso que sale mal conduce a la destrucción progresiva de neuronas.
El equipo descubrió que, en el tejido cerebral, la proporción de neuronas que expresan altos niveles de genes apoE y MHC-I fluctúa de una manera que se asemeja mucho a la neurodegeneración y la progresión de la enfermedad de Alzheimer.
Observaron esta relación tanto en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer como en tejido cerebral humano en diferentes etapas de neurodegeneración. Su trabajo también reveló un vínculo causal entre la expresión de MHC-I inducida por apoE y el aumento de agregados enredados de una proteína llamada tau, que es un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer y es un buen predictor de neurodegeneración.
Entonces, tomados en conjunto, ¿qué significan todos estos hallazgos?
“Creemos que, normalmente, la apoE activa la expresión de MHC-I en una pequeña cantidad de neuronas dañadas para producir señales de ‘cómeme’ que marcan las neuronas para que las destruyan las células inmunitarias”, dice Huang, quien también es director de el Center for Translational Advancement en Gladstone, así como profesor de neurología y patología en UC San Francisco. “No conviene mantener las neuronas dañadas porque podrían funcionar mal y causar problemas”.
Pero en la enfermedad de Alzheimer, los científicos creen que este proceso normal para limpiar las neuronas dañadas puede sobreactivarse en un mayor número de células, lo que lleva a la pérdida progresiva de neuronas.
En otras palabras, los cerebros que envejecen pueden enfrentar factores estresantes que aumentan la cantidad de apoE en algunas neuronas más allá de los niveles saludables. El estudio muestra que las neuronas que llevan la forma de apoE asociada con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer, apoE4, son particularmente susceptibles a estos factores estresantes.
Este exceso de apoE activa la expresión de MHC-I, marcando estas neuronas para su destrucción. Mientras tanto, las neuronas con niveles más bajos de apoE permanecen ilesas. En consecuencia, este proceso da como resultado una neurodegeneración selectiva dentro de un tipo de neurona dado en la enfermedad de Alzheimer, guiada por el nivel de apoE.
La investigación adicional podría ayudar a aclarar cómo la apoE y el MHC-1 determinan qué neuronas mueren y cuáles sobreviven en la enfermedad de Alzheimer.
“Estudios adicionales podrían revelar posibles nuevos objetivos para los tratamientos que podrían interrumpir este proceso destructivo en la enfermedad de Alzheimer y potencialmente también en otros trastornos neurodegenerativos”, dice Huang.
Fuente:
Referencia de la revista:
Zalocusky, KA, et al. (2021) La ApoE neuronal regula al alza la expresión de MHC-I para impulsar la neurodegeneración selectiva en la enfermedad de Alzheimer. Neurociencia de la naturaleza. doi.org/10.1038/s41593-021-00851-3.
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