Un nuevo estudio muestra la transmisión de la memoria epigenética a través de múltiples generaciones

Sin alterar el código genético en el ADN, las modificaciones epigenéticas pueden cambiar la forma en que se expresan los genes, afectando la salud y el desarrollo de un organismo. La idea que alguna vez fue radical de que tales cambios en la expresión génica pueden heredarse ahora tiene un creciente cuerpo de evidencia detrás de ella, pero los mecanismos involucrados siguen siendo poco conocidos.

Un nuevo estudio realizado por investigadores de la UC Santa Cruz muestra cómo un tipo común de modificación epigenética puede transmitirse a través de los espermatozoides no solo de padres a hijos, sino también a la próxima generación (“grandoffspring”). Esto se llama “herencia epigenética transgeneracional” y puede explicar cómo la salud y el desarrollo de una persona pueden verse influenciados por las experiencias de sus padres y abuelos.

El estudio, publicado la semana del 26 de septiembre en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS), centrado en una modificación particular de una proteína histona que cambia la forma en que el ADN se empaqueta en los cromosomas. Se sabe que esta marca epigenética ampliamente estudiada (llamada H3K27me3) desactiva o “reprime” los genes afectados y se encuentra en todos los animales multicelulares, desde los humanos hasta el gusano nematodo. C. elegans utilizado en este estudio.

“Estos resultados establecen una relación de causa y efecto entre las marcas de histonas transmitidas por los espermatozoides y la expresión génica y el desarrollo en la descendencia y la descendencia”, dijo la autora correspondiente Susan Strome, profesora emérita de biología molecular, celular y del desarrollo en UC Santa Cruz.

Las histonas son las principales proteínas involucradas en el empaquetamiento del ADN en los cromosomas. La marca epigenética conocida como H3K27me3 se refiere a la metilación de un aminoácido particular en la histona H3. Esto lleva a que el ADN esté más densamente empaquetado, lo que hace que los genes en esa región sean menos accesibles para la activación.

El nuevo estudio involucró la extracción selectiva de esta marca de histona de los cromosomas de C. elegans espermatozoides, que luego se utilizaron para fertilizar óvulos con cromosomas completamente marcados. En la descendencia resultante, los investigadores observaron patrones de expresión génica anormales, con genes en los cromosomas paternos (heredados del esperma) activados o “regulados al alza” en ausencia de la marca epigenética represiva.

Esto llevó a que los tejidos activaran genes que normalmente no expresarían. Por ejemplo, el tejido de la línea germinal (que produce óvulos y espermatozoides) activó genes que normalmente se expresan en las neuronas.

“En todos los tejidos que analizamos, los genes se expresaron de manera aberrante, pero se encontraron diferentes genes en diferentes tejidos, lo que demuestra que el contexto del tejido determina qué genes se regularon al alza”, dijo Strome.

El análisis de los cromosomas en el tejido de la línea germinal de la descendencia reveló que los genes regulados al alza todavía carecían de la marca de histona represiva, mientras que la marca se había restaurado en los genes que no estaban regulados al alza.

“En la línea germinal de la descendencia, algunos genes se activaron de manera aberrante y permanecieron en el estado que carecía de la marca represiva, mientras que el resto del genoma recuperó la marca, y ese patrón se transmitió a la gran descendencia”, explicó Strome. “Especulamos que si este patrón de empaquetamiento de ADN se mantiene en la línea germinal, podría transmitirse potencialmente a numerosas generaciones”.

En la gran descendencia, los investigadores observaron una variedad de efectos en el desarrollo, incluidos algunos gusanos que eran completamente estériles. Esta combinación de resultados se debe a cómo se distribuyen los cromosomas durante las divisiones celulares que producen espermatozoides y óvulos, lo que da como resultado muchas combinaciones diferentes de cromosomas que pueden transmitirse a la siguiente generación.

Los investigadores del laboratorio de Strome han estado estudiando la herencia epigenética en C. elegans durante años, y dijo que este documento representa la culminación de su trabajo en esta área. Señaló que otros investigadores que estudian células de mamíferos en cultivo han informado resultados muy similares a los hallazgos de su laboratorio en gusanos, aunque esos estudios no mostraron transmisión a través de múltiples generaciones.

“Esto parece una característica conservada de la expresión génica y el desarrollo en animales, no solo un extraño fenómeno específico del gusano”, dijo. “Podemos hacer asombrosos experimentos genéticos en C. elegans eso no se puede hacer en humanos, y los resultados de nuestros experimentos en gusanos pueden tener amplias implicaciones en otros organismos”.

Los coautores del artículo son Kiyomi Kaneshiro, quien trabajó en el estudio como estudiante de posgrado en el laboratorio de Strome y actualmente es investigador postdoctoral en el Buck Institute for Research on Aging, y Thea Egelhofer, investigadora asociada de la UCSC. Los coautores también incluyen al bioinformático Andreas Rechtsteiner y al estudiante de posgrado Chad Cockrum (ahora en IDEXX Laboratories). Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud.

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