Un nuevo mapa del panorama inmunológico en el cáncer de páncreas podría orientar la inmunoterapia

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De manera obstinada y frustrante, el cáncer de páncreas se ha mantenido resistente a las inmunoterapias que están revolucionando el tratamiento de muchos tipos de cáncer.

Un nuevo estudio dirigido por el Centro Oncológico Rogel de la Universidad de Michigan combinó la secuenciación de ARN unicelular con otras dos técnicas de investigación para crear lo que se cree que es el retrato más sólido y detallado hasta la fecha de la red de interacciones que suprimen la respuesta inmune del cuerpo en y alrededor de los tumores pancreáticos.

Los hallazgos del equipo, que aparecen en la revista Cáncer de la naturaleza, puso un nuevo foco en el gran grado en que la respuesta inmunitaria varía de un paciente a otro y de un tumor a otro, lo que deberá tenerse en cuenta a medida que se desarrollen nuevas combinaciones de inmunoterapia contra la enfermedad mortal.

“Los cánceres de páncreas simplemente no han sido sensibles a la terapia inmunológica, y aquellos de nosotros en el campo estamos tratando de averiguar por qué es eso lo que hace que este cáncer sea tan diferente”, dice la autora principal del estudio, Marina Pasca di Magliano, Ph.D. , profesor de cirugía y de biología celular y del desarrollo en Michigan Medicine. “Lo que ha faltado es incluso una comprensión básica de la variedad y las diferencias individuales en la respuesta inmune entre pacientes”.

La nueva investigación sienta las bases para futuros estudios traslacionales y ensayos clínicos, con el objetivo final de poder usar algún día perfiles moleculares personalizados para determinar qué inmunoterapias serían de mayor beneficio para cada paciente, agrega.

Años de desarrollo, el estudio representa el esfuerzo de casi 40 médicos de UM y científicos de laboratorio que trabajan en estrecha colaboración para desarrollar un tesoro de datos que los grupos de investigación en el campo pueden aprovechar durante los próximos años, dice el equipo.

Junto con el análisis de una sola célula, el grupo empleó inmunofluorescencia múltiple de alta definición y citometría de masas, que combina espectrometría de masas y citometría de flujo, para evaluar la compleja biología de las muestras de tumores de múltiples formas.

“Creo que la lección clave para mí como médico es que lograr que la inmunoterapia funcione en esta enfermedad seguirá siendo un desafío porque hay complejidades que apenas estamos empezando a apreciar”, dice el coautor principal del estudio, Filip Bednar, MD. , profesor asistente de cirugía. “Este trabajo abre la puerta para comprender esas complejidades y descubrir cómo podemos superarlas”.

Un hallazgo clave del estudio fue un nuevo biomarcador potencial que apareció en el torrente sanguíneo de un subconjunto de pacientes con cáncer de páncreas: un receptor inmune llamado TIGIT (para inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM).

“Cuando la gente habla de inmunoterapia, habla principalmente de dirigirse a un par de moléculas específicas: PD-1 y CTLA4”, dice el coautor principal Howard Crawford, Ph.D., profesor de fisiología molecular e integrativa y de medicina Interna. “Lo que han demostrado estos esfuerzos de investigación es que hay mucho más que esos dos malos actores que inhiben el sistema inmunológico y contribuyen a la ineficacia de la terapia inmunológica. TIGIT ha sido apenas un parpadeo en el radar”.

Es importante destacar que los investigadores encontraron que la expresión de TIGIT en la sangre de los pacientes se correspondía estrechamente con su actividad en los tumores.

“Eso sugiere que podría haber una forma no invasiva de analizar pacientes individuales para ver si podrían ser candidatos para una terapia futura dirigida a ese receptor de punto de control en particular, lo que sería un avance significativo para el estándar actual de atención”, dice Nina. Steele, Ph.D., investigador postdoctoral en el laboratorio de Pasca di Magliano y uno de los cuatro primeros autores del estudio.

Otro aspecto único del estudio fue la amplitud y profundidad de las muestras que se recolectaron, señalan los investigadores.

De manera inusual, el análisis incluyó una cantidad significativa de muestras de pacientes con cáncer de páncreas avanzado. Solo alrededor de 1 de cada 4 pacientes con cáncer de páncreas son candidatos para la cirugía, por lo que aquellos con enfermedad en una etapa más temprana están muy sobrerrepresentados en muchos estudios porque se basan en muestras recolectadas durante la cirugía, explica la coautora Eileen Carpenter, MD, Ph.D. , becario de gastroenterología.

Sin embargo, al comienzo de su viaje por el cáncer, la mayoría de los pacientes obtienen una muestra de tejido mediante biopsia con aguja para que los médicos puedan obtener un diagnóstico definitivo, por lo que Carpenter coordinó la recolección de muestras de investigación al mismo tiempo.

También se recolectaron muestras de sangre de los pacientes, lo que permitió a los investigadores examinar los cambios en las células inmunes que circulan en la sangre y correlacionarlos con lo que estaba sucediendo en el microambiente del tumor de un paciente, agrega la coautora principal Samantha Kemp, una estudiante graduada que estudia patología molecular y celular.

“Creo que a menudo existe una sorprendente desconexión entre los laboratorios de investigación y las clínicas, incluso en algo tan sencillo como la recolección de bioespecímenes”, señala Carpenter. “Creo que los puentes que pudimos construir y las contribuciones hechas por tantos laboratorios diferentes realmente hablan del entorno colaborativo en la Universidad de Michigan. Hay una razón por la que pudimos realizar este trabajo aquí”.

Junto con los esfuerzos clínicos y de laboratorio, el análisis de datos fue fundamental para el estudio, subraya Pasca di Magliano. Esos esfuerzos fueron dirigidos por Steel, Kemp y Veerin Sirihorachai, un estudiante de posgrado en biología del cáncer.

“Especialmente con la secuenciación unicelular, la adquisición real de los datos es relativamente sencilla, pero luego analizar los datos es increíblemente complejo”, dice Pasca di Magliano.

En el análisis de una sola celda, se pierde información espacial sobre las celdas. Por lo tanto, el grupo, dirigido por el coautor principal Timothy Frankel, MD, profesor asistente de cirugía, también utilizó una técnica llamada inmunohistoquímica múltiple, que permite la identificación de múltiples tipos de células dentro de un portaobjetos de tejido mientras se conserva la posición relativa de las células tumorales. a los componentes del microambiente.

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