Una revisión explora el vínculo entre la carga tumoral y la eficacia de la terapia con células T con CAR

Al otro lado de neoplasias malignas hematológicas, las terapias con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) han cambiado el panorama del tratamiento y han demostrado eficacia clínica en varios entornos, pero muchos pacientes no experimentan respuesta a estos tratamientos. Una reseña publicada en Oncología JAMA El objetivo fue caracterizar la relación entre la carga tumoral y los resultados clínicos en pacientes tratados con terapia de células T con CAR.

“A partir de datos preclínicos y clínicos está surgiendo una interacción compleja entre la alta carga tumoral y el microambiente tumoral sistémico y local en los resultados clínicos de la terapia con células T con CAR. Las características distintivas de los cánceres avanzados (es decir, la inflamación y la desregulación inmune) sostienen la progresión del cáncer”, escribieron los autores. “Afectan negativamente la producción, expansión, actividad antitumoral y persistencia de los productos de células T CAR”.

Con respecto a la falla de las células T con CAR, los autores destacaron la expansión y persistencia insuficientes de las células T con CAR in vivo, la infiltración tumoral limitada, el agotamiento de las células T con CAR, la heterogeneidad o pérdida de antígenos diana y los microambientes tumorales inmunosupresores como factores que se sabe que tienen un impacto. Pero más recientemente se ha destacado la carga tumoral inicial como un obstáculo clave para las respuestas duraderas y la seguridad de la terapia con células T con CAR, explicaron los autores.

Primero, la revisión analizó las formas en que la carga tumoral puede afectar Terapia de células T con CAR eficacia. La presencia de un tumor grande y el empeoramiento de los eventos inflamatorios e inmunológicos locales y sistémicos que a menudo se observan en los cánceres avanzados plantean desafíos para las células T con CAR. Además, los niveles iniciales elevados de rasgos inmunosupresores se asocian con una alta carga tumoral y el fracaso de la terapia con células T con CAR.

Tanto a nivel local como sistémico, se ha descubierto que los tumores grandes son más inmunosupresores que los tumores pequeños, y la inflamación y la desregulación del sistema inmunológico pueden afectar negativamente a las células T con CAR desde la fabricación hasta la persistencia tras la reinfusión, según la revisión. La inflamación crónica debida a tumores también puede afectar negativamente la producción de células T y contribuir a su supresión. Se cree que los niveles elevados de monocitos y granulocitos supresores circulantes, que normalmente se asocian con un estadio de cáncer más avanzado, perjudican la eficacia de la terapia con células T con CAR, señalaron los autores.

“Estos hallazgos arrojan información importante sobre cómo la composición del producto de células T con CAR y el rendimiento clínico pueden depender en gran medida del rendimiento previo al tratamiento y del estado inmunológico del paciente”, escribieron los autores. “Un sistema inmunológico altamente cargado de tumores puede afectar negativamente la calidad de los productos de células T con CAR y sus actividades funcionales después de la transferencia adoptiva”.

Una proporción favorable de células T con CAR frente a células tumorales es un aspecto de la terapia con células T con CAR que se ha considerado crucial para el éxito en la investigación clínica y preclínica, pero cuantificar esta proporción en los pacientes sigue siendo un desafío. La relación entre la expansión máxima de las células T con CAR y la carga tumoral es un sustituto potencialmente pronóstico, pero aún no es suficiente como herramienta de pronóstico para la respuesta por sí sola.

Los factores del microambiente tumoral también exponen a las células T CAR a barreras, que incluyen hipoxia, adenosina, pH ácido, quimiocinas inmunosupresoras y factores solubles. Los autores observaron que los pacientes con leucemia y enfermedad extramedular y voluminosa suelen tener microambientes inmunes inhibidores más complejos y más fuertes en comparación con los pacientes que presentan una carga tumoral baja. El microambiente tumoral también se ha asociado con la respuesta a la terapia con células T con CAR en el linfoma difuso de células B grandes.

La carga tumoral en el momento del tratamiento con células T con CAR también se ha relacionado con la incidencia y gravedad del síndrome de liberación de citocinas (SRC) y el síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias (ICANS), que son eventos adversos potencialmente mortales asociados con el CAR. Terapia de células T. Los casos graves de RSC o ICANS, que tienen mecanismos distintos, se observan con mayor frecuencia en pacientes con una carga tumoral elevada, escribieron los autores.

En los tumores sólidos, la terapia con células T con CAR no ha demostrado la misma eficacia que la observada en neoplasias malignas hematológicas como la leucemia y el linfoma, y ​​la diferencia en los resultados entre los cánceres de tumores sólidos y los cánceres hematológicos no se comprende bien, señalaron los autores. Los malos resultados observados en cánceres de tumores sólidos son similares a los observados en pacientes con enfermedades hematológicas y alta carga tumoral.

“El papel de los tumores grandes en la respuesta inmune es una barrera sustancial para la terapia con células T con CAR, que puede no superarse únicamente con el desarrollo de productos de células T con CAR”, escribieron los autores. “Las estrategias combinatorias, incluida la reducción del tumor con resección quirúrgica, radioterapia o cambiar el uso de la terapia con células T con CAR para atacar la enfermedad residual mínima, son áreas de investigación prometedoras”.

Otra área de interés es el potencial de las células CAR T para tratar una enfermedad residual mínima después de la resección del tumor. Sin embargo, esta estrategia puede depender del panorama inmunológico sistémico después de la resección, con alteraciones favorables que potencialmente brindan una oportunidad para la terapia con células T con CAR, aunque los autores de la revisión resaltaron las preocupaciones de seguridad en torno a la exposición de pacientes potencialmente curados a las toxicidades asociadas con las células T con CAR. terapia celular.

En general, las investigaciones futuras deberían centrarse en mejorar la eficacia de las células T con CAR en casos de alta carga tumoral y condiciones inmunes desfavorables. Las nuevas estrategias en la ingeniería de células T con CAR, incluida la incorporación de estrategias de edición de genes, pueden brindar oportunidades para mejorar el rendimiento de las células T con CAR.

“La alta carga tumoral y la disfunción del sistema inmunológico cargada de tumores desempeñan un papel central en la eficacia y seguridad de la terapia con células T con CAR en tumores hematológicos malignos. Condiciones similares pueden explicar el fracaso de la terapia con células T con CAR en cánceres sólidos”, concluyeron los autores. “En conjunto, los hallazgos resumidos en esta revisión sugieren que investigar el uso de células T con CAR en condiciones de carga tumoral mínima o ingeniería de células T con CAR puede conducir a una mejora en sus perfiles de seguridad y eficacia contra tumores sólidos”.

Referencia

Ventin M, Cattaneo G, Maggs L, Arya S, Wang X, Ferrone CR. Implicaciones de la alta carga tumoral en la inmunoterapia de células T con receptores de antígenos quiméricos: una revisión. JAMA Oncol. Publicado en línea el 9 de noviembre de 2023. doi:10.1001/jamaoncol.2023.4504