Zibotentan puede ayudar a disminuir la enfermedad renal en SSc, muestra un ensayo de fase 2

Se encontró que el tratamiento oral diario con zibotentan, un bloqueador del receptor de la proteína endotelina, es seguro y posiblemente pueda mejorar la función renal en esclerodermia pacientes con enfermedad renal, muestra un ensayo de fase 2.

El estudio, “Zibotentan en la enfermedad renal crónica asociada a la esclerosis sistémica: un ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase II,fue publicado en la revista Investigación y terapia de la artritis.

La esclerodermia, también conocida como esclerosis sistémica (SSc), se caracteriza por una cicatrización progresiva que puede afectar no solo la piel sino también los órganos internos, incluidos los riñones. Los pacientes corren el riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica, particularmente aquellos que experimentan una crisis renal de esclerodermia, una enfermedad establecida. complicación de SSc.

Una proteína llamada endotelina-1 juega un papel clave en la cicatrización y también está implicada en el daño de los vasos sanguíneos y otras manifestaciones de la SSc.

Zibotentan es un bloqueador altamente selectivo del receptor de endotelina tipo B. Los medicamentos que no son selectivos para los tipos A o B de este receptor, a saber rastreador (bosentán) y Opsumit (macitentan), han mostrado beneficios en las complicaciones asociadas con la esclerodermia, con mejoras inconsistentes en la enfermedad renal.

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El Zibotentan Better Renal Scleroderma Outcome Study (ZEBRA) fue un estudio de tres partes Estudio de fase 2 (NCT02047708) que se lanzó en el Reino Unido en 2014. Las tres partes, ZEBRA1, ZEBRA2A y ZEBRA2B, se llevaron a cabo en un solo centro, Royal Free London NHS Foundation Trust.

ZEBRA1 inscribió a pacientes con enfermedad renal de leve a moderada (etapa 2 o 3) asociada con SSc. La parte ZEBRA2A involucró a pacientes con SSc con crisis renal de esclerodermia que no requerían diálisis, mientras que ZEBRA2B inscribió a personas con SSc que estaban en hemodiálisis.

Los pacientes en ZEBRA1 y ZEBRA2A fueron asignados al azar a un placebo o zibotentan, administrado como una dosis oral diaria de 10 mg, durante 26 semanas o seis meses. Los participantes en ZEBRA2A fueron seguidos durante seis meses adicionales. En ZEBRA 2B, la parte abierta del ensayo, todos los pacientes recibieron dosis únicas crecientes de zibotentan, con dosis que oscilaban entre 2,5 mg y 10 mg.

El objetivo principal de ZEBRA1 era evaluar la seguridad y la tolerabilidad de zibotentan, junto con los cambios en los niveles sanguíneos de VCAM-1, un biomarcador potencial de afectación renal de SSc, después de 26 semanas.

En ZEBRA2A, el objetivo principal fue la seguridad y la tolerabilidad, así como los cambios después de 26 semanas en la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), una medida de la función renal.

Para ZEBRA 2B, los objetivos principales fueron la seguridad y la concentración de zibotentan en la sangre, medida en momentos específicos. Dichas mediciones se realizaron a la dosis inicial (línea de base) y luego a las tres, 24 y 30 horas. Esto se denomina análisis farmacocinético. Los pacientes recibieron una dosis de 2,5 mg de zibotentan en su primera visita, seguida de 5,0 mg de zibotentan en su segunda visita.

En total, 13 pacientes recibieron dosis de ZEBRA1, cuatro de ZEBRA2A y ocho de ZEBRA2B.

En ZEBRA1, seis pacientes, con una media de edad de 62 años, recibieron zibotentan y siete, con una media de edad de 65 años, recibieron el placebo.

Un análisis de seguridad reveló un total de 47 eventos adversos no graves: 27 en el grupo de placebo y 20 entre los participantes con zibotentan. Un evento adverso, un caso de neumonía que ocurrió en el grupo de placebo, se consideró grave.

La retención de líquidos que condujo a la inflamación de los tobillos se produjo aproximadamente un mes después de la primera dosis en dos pacientes tratados con zibotentan. Estos incidentes se consideraron posible o probablemente relacionados con el tratamiento. Un paciente interrumpió el tratamiento después de ocho semanas, con resolución posterior de la inflamación.

ZEBRA2A reclutó solo a cuatro pacientes, que se dividieron en grupos de zibotentan o placebo. Se informó un total de ocho eventos adversos no graves. Estos se distribuyeron por igual entre los que recibieron placebo y zibotentan.

Un evento adverso grave, una acumulación de líquido alrededor del corazón, una condición llamada derrame pericárdico, ocurrió en el grupo de placebo. El otro evento grave, neumonía, se encontró en un paciente que tomaba zibotentan, pero no se consideró relacionado con la terapia del estudio.

En el grupo de ZEBRA2B, se informó un evento adverso grave, un pseudoaneurisma de fístula arteriovenosa (FAV), en el grupo de zibotentan. Una FAV provoca una fuga de sangre en una conexión anormal entre una arteria y una vena. Fue calificado como moderado y no vinculado a la terapia.

Un análisis de eficacia de ZEBRA1 no reveló efectos de zibotentan en los niveles circulantes de VCAM-1 hasta 52 semanas (un año) en comparación con el inicio del estudio.

Se observó una tendencia de mejora (aumento) en los niveles de eGFR después de 26 semanas, o seis meses, y fue aún más fuerte al año en los pacientes tratados con zibotentan en comparación con los que recibieron el placebo.

No se realizó ningún análisis de eficacia para ZEBRA2A debido al pequeño número de pacientes reclutados.

De los ocho pacientes en ZEBRA2B, seis completaron la primera dosificación y dos completaron una segunda visita de dosificación. El análisis farmacocinético mostró que los niveles de zibotentan se mantuvieron dentro del rango terapéutico.

En general, estos hallazgos “respaldan la seguridad y la eficacia potencial de un antagonista del receptor de la endotelina altamente selectivo”. [zibotentan] eso se puede explorar en ensayos futuros”, escribieron los investigadores.

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