Desde hace tiempo, se ha relacionado la existencia de cambios en los genes con el desarrollo de diversas enfermedades. Sin embargo, los mecanismos o las causas subyacentes a estas alteraciones genéticas específicas no han quedado del todo claros. Investigaciones recientes, utilizando la levadura Schizosaccharomyces pombe (levadura de fisión) como un modelo ideal para las células humanas, han puesto de manifiesto un posible mecanismo vinculado al inicio de enfermedades.
Un estudio publicado recientemente en Nucleic Acids Research, llevado a cabo por investigadores de la Universidad de Osaka, ha revelado que la pérdida de heterocromatina puede desencadenar cambios genéticos, con el potencial de conducir al desarrollo de enfermedades como el cáncer.
El modelo desarrollado por los investigadores demostró que las estructuras de bucle de ARN (R-loops) se acumulan en grupos de ADN repetitivo denominados repeticiones pericentroméricas, en respuesta a un proceso conocido como pausa-retroceso-reinicio transcripcional (PBR). Estos R-loops acumulados se transforman posteriormente en bucles ADN-ARN inducidos por el recocido (ADR-loops), lo que provoca reorganizaciones cromosómicas gruesas (GCR) en las partes constreñidas de un cromosoma.
«Anteriormente, demostramos que la pérdida de Clr4, la metiltransferasa de H3K9me2/3, o de su proteína reguladora Rik1, aumentaba la transcripción y la formación anormal de cromosomas en la levadura de fisión», explica Ran Xu, autora principal del estudio. «Sin embargo, la conexión molecular entre la dinámica de la transcripción y las GCR aún no estaba bien definida.»
La heterocromatina se forma en las repeticiones pericentroméricas. Investigaciones previas sugirieron que la heterocromatina podría prevenir las GCR en los centrómeros bloqueando la transcripción pericentromérica. No obstante, el presente estudio amplía estos hallazgos al proporcionar información sobre el mecanismo por el cual se generan las GCR, incluyendo la transcripción pericentromérica.
Los investigadores demostraron que la pérdida de Clr4 puede provocar un aumento en los niveles de R-loops en las repeticiones pericentroméricas. Tras sobreexpresar la enzima RNase H1 en células carentes del gen clr4, el equipo observó reducciones tanto en los R-loops como en las GCR.
Experimentos adicionales destacaron la importancia de Tfs1/TFIIS y Ubp3, necesarios para reiniciar la transcripción, en la acumulación de R-loops y las GCR. En células sin Clr4, una proteína llamada Rad52 se acumuló en las repeticiones pericentroméricas, promoviendo el desarrollo de GCR. Células con una versión mutada de esta proteína presentaron menos GCR debido a la inhibición del proceso de reparación del ADN conocido como annealing de cadena sencilla (SSA).
«Estos datos sugieren que, cuando se pierde la heterocromatina, los ciclos de PBR transcripcional acumulan R-loops en las repeticiones pericentroméricas, y la annealing de cadena sencilla dependiente de Rad52 convierte los R-loops en ADR-loops, seguido de la replicación inducida por rotura dependiente de Polδ (BIR), favoreciendo las GCR relacionadas con la enfermedad», concluyó Xu.
Este estudio podría aportar información clave para el tratamiento de enfermedades genéticas causadas por GCR, como el cáncer. Aunque se necesita más investigación para trasladar estos hallazgos a aplicaciones humanas, fármacos dirigidos a Rad52 u otros genes y proteínas implicados en la acumulación de GCR podrían surgir como tratamientos clave para estas patologías.
Fig. 2
Caption: The Rad52 protein converts R-loops into ADR-loops, resulting in isochromosome formation.
Credit: 2026, Ran Xu et al., Transcriptional PBR cycles at pericentromeric repeats cause gross chromosomal rearrangements through Rad52-dependent ADR-loop formation, Nucleic Acids Research
Fig. 3
Caption: The model showing transcriptional PBR cycles accumulate R-loops, which are converted into ADR-loops by Rad52, resulting in gross chromosomal rearrangements.
Credit: 2026, Ran Xu et al., Transcriptional PBR cycles at pericentromeric repeats cause gross chromosomal rearrangements through Rad52-dependent ADR-loop formation, Nucleic Acids Research
Notes
The article, «Transcriptional PBR cycles at pericentromeric repeats cause gross chromosomal rearrangements through Rad52-dependent ADR-loop formation,» was published in Nucleic Acids Research at DOI: https://doi.org/10.1093/nar/gkaf1455
