¿Podría este descubrimiento cambiar la forma en que se trata el cáncer en el futuro? Los estudios de laboratorio sugieren que sí. Un equipo internacional de científicos ha identificado un proceso biológico clave que ayuda al cáncer de páncreas a crecer y evadir el sistema inmunológico. Al interrumpir este proceso, los investigadores lograron reducir drásticamente los tumores en experimentos con animales.
Los hallazgos revelan una forma central en que las células cancerosas se protegen del ataque inmunitario. Cuando este mecanismo de protección fue bloqueado, los tumores en animales de laboratorio colapsaron rápidamente, lo que sugiere una nueva y poderosa vulnerabilidad en una de las formas más letales de cáncer.
Colaboración Global y Publicación de los Resultados
El estudio, publicado en la revista Cell, fue liderado por un grupo internacional de investigadores. Gran parte del trabajo experimental fue realizado por Leonie Uhl, Amel Aziba y Sinah Löbbert, junto con colaboradores de la Universidad de Würzburg (JMU), el Massachusetts Institute of Technology (EE. UU.) y el Hospital Universitario de Würzburg.
Martin Eilers, Presidente de Bioquímica y Biología Molecular en JMU, lideró la investigación como parte del equipo KOODAC* de Cancer Grand Challenges. El apoyo financiero provino de Cancer Research UK, la Fundación Infantil Kika y el Instituto Nacional Francés del Cáncer (INCa) a través de la iniciativa Cancer Grand Challenges. Se proporcionó financiación adicional a través de una beca avanzada del Consejo Europeo de Investigación otorgada a Eilers.
La Proteína que Impulsa el Crecimiento del Cáncer
Los investigadores se centraron en MYC, una proteína que ha sido estudiada durante décadas en biología del cáncer. MYC es conocida como una oncoproteína porque juega un papel importante en la división celular. “En muchos tipos de tumores, esta proteína es uno de los principales impulsores de la división celular y, por lo tanto, del crecimiento tumoral descontrolado”, explica Martin Eilers.
Lo que no estaba claro era cómo los tumores con una actividad muy alta de MYC evitan ser detectados por el sistema inmunológico. A pesar de crecer rápidamente, los tumores impulsados por MYC a menudo no desencadenan una respuesta inmunitaria, lo que les permite propagarse sin control.
MYC Asume un Segundo Rol Bajo Estrés
El nuevo estudio proporciona una respuesta. Los investigadores descubrieron que MYC tiene dos funciones distintas. En condiciones normales, MYC se une al ADN y activa genes que promueven el crecimiento celular. Pero en el ambiente estresante dentro de los tumores de rápido crecimiento, MYC cambia su comportamiento.
En lugar de unirse al ADN, MYC comienza a unirse a moléculas de ARN recién producidas. Este cambio conduce a que múltiples proteínas MYC se agrupen, formando agrupaciones densas llamadas multímeros que actúan como condensados moleculares.
Estos condensados funcionan como sitios de reunión dentro de la célula, atrayendo a otras proteínas, especialmente el complejo exosoma, y concentrándolas en una ubicación.
Silenciando el Sistema de Alarma Interno de la Célula
El complejo exosoma juega un papel de limpieza dentro de las células. En este caso, descompone selectivamente los híbridos de ARN-ADN, que son subproductos defectuosos de la actividad genética. Normalmente, estos híbridos actúan como señales de socorro, alertando al sistema inmunológico de que algo anda mal dentro de la célula.
Al organizar la destrucción de estos híbridos, MYC efectivamente apaga este sistema de alarma antes de que pueda activar las defensas inmunitarias. Como resultado, el proceso de señalización nunca comienza y las células inmunitarias no reconocen el tumor como una amenaza.
Una Función Separada que Permite la Evasión Inmunitaria
El equipo demostró que esta capacidad de ocultarse al sistema inmunológico depende de una región específica de unión al ARN dentro de la proteína MYC. Es importante destacar que esta región no es necesaria para el papel de MYC en el impulso de la división celular, lo que significa que las dos funciones operan de forma independiente.
Los investigadores demostraron que la capacidad de MYC para promover el crecimiento tumoral y su capacidad para suprimir la detección inmunitaria son procesos mecánicamente separados.
Los Tumores Colapsan Cuando se Elimina el Escudo
Para probar las implicaciones, los científicos alteraron MYC para que ya no pudiera unirse al ARN. Sin esta función, MYC no pudo reclutar el complejo exosoma ni suprimir las alarmas inmunitarias.
Los resultados en modelos animales fueron sorprendentes. “Si bien los tumores de páncreas con MYC normal aumentaron 24 veces de tamaño en 28 días, los tumores con una proteína MYC defectuosa colapsaron durante el mismo período y se redujeron en un 94 por ciento, pero solo si los sistemas inmunológicos de los animales estaban intactos”, dice Martin Eilers.
Esto confirmó que la actividad inmunitaria era esencial para el colapso del tumor.
Un Objetivo Más Preciso para Futuras Terapias
Los hallazgos abren nuevas posibilidades para el tratamiento del cáncer. Los esfuerzos pasados para desactivar completamente MYC han fracasado porque la proteína también es crítica para las células sanas. Apuntar a MYC de forma amplia puede causar efectos secundarios graves.
El mecanismo recién identificado ofrece un enfoque más específico. “En lugar de apagar completamente MYC, los futuros fármacos podrían inhibir específicamente solo su capacidad para unirse al ARN. Esto podría dejar intacta su función de promoción del crecimiento, pero eliminar el velo de invisibilidad del tumor”, explica Eilers. Esto podría permitir que el sistema inmunológico reconozca y ataque el cáncer nuevamente.
¿Qué Sigue?
A pesar de la promesa, los investigadores advierten que las aplicaciones clínicas aún están lejos. El trabajo futuro deberá determinar cómo los híbridos de ARN-ADN activadores del sistema inmunológico abandonan el núcleo celular y cómo la actividad de unión al ARN de MYC da forma al entorno local del tumor.
El Dr. David Scott, Director de Cancer Grand Challenges, destacó la importancia más amplia del trabajo: “Cancer Grand Challenges existe para apoyar a equipos internacionales como KOODAC que están ampliando los límites de lo que sabemos sobre el cáncer. La investigación como esta muestra cómo descubrir los mecanismos que utilizan los tumores para ocultarse del sistema inmunológico puede abrir nuevas posibilidades, no solo para los cánceres en adultos, sino también para los cánceres infantiles que son el foco del equipo KOODAC. Es un ejemplo alentador de cómo la colaboración internacional y la experiencia diversa pueden ayudar a abordar algunos de los desafíos más difíciles en la investigación del cáncer”.
Acerca de Cancer Grand Challenges
Fundada en 2020 por Cancer Research UK y el National Cancer Institute, Cancer Grand Challenges reúne a los principales equipos de investigación de todo el mundo para abordar los problemas más difíciles de la ciencia del cáncer. Estos desafíos son demasiado complejos para que cualquier institución o país los resuelva por sí solo.
Con premios de financiación de hasta 20 millones de libras esterlinas, el programa permite a los equipos cruzar las fronteras científicas y geográficas tradicionales para acelerar el progreso contra el cáncer.
