La enfermedad de Huntington es actualmente incurable: una alteración genética provoca la formación de proteínas defectuosas que se acumulan y conducen a los síntomas característicos. Un equipo de genética humana de la Ruhr-Universität Bochum ha demostrado el papel crucial de una marcación específica con ubiquitina en dos posiciones de la proteína Huntingtina mutada para su degradación y distribución dentro de la célula. Estos hallazgos podrían ofrecer una vía para futuras intervenciones terapéuticas.
El equipo de Bochum, liderado por el Prof. Dr. Huu Phuc Nguyen, colaboró con el investigador israelí Prof. Dr. Aaron Ciechanover, galardonado con el Premio Nobel de Química en 2004 por sus trabajos sobre el sistema de degradación de proteínas. Los resultados de la investigación fueron publicados el 8 de enero de 2026 en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.
Las proteínas defectuosas deben ser eliminadas
La enfermedad de Huntington es una afección hereditaria rara pero grave. Su causa reside en una mutación del gen Huntingtina. Esta alteración provoca la producción de la proteína Huntingtina en una forma modificada. “Contiene cadenas de glutamina extendidas que provocan que la proteína se pliegue incorrectamente y, por lo tanto, no pueda ejercer su función correctamente”, explica Huu Phuc Nguyen. Las proteínas mal plegadas representan un peligro para el organismo y deben ser degradadas. Sin embargo, la proteína Huntingtina modificada no se elimina de manera eficiente, sino que se acumula. Esto, tarde o temprano, provoca síntomas como trastornos del movimiento, demencia y alteraciones psiquiátricas en los pacientes. “Actualmente no existe cura para la enfermedad de Huntington. Todos los afectados finalmente mueren a causa de ella”, afirma Huu Phuc Nguyen.
Junto a su equipo y colaboradores internacionales, el genetista humano investiga los fundamentos de la enfermedad e intenta descubrir los mecanismos subyacentes. En el trabajo actual, los investigadores se centraron en la degradación de las proteínas involucradas. “Antes de que una proteína dañada o mal plegada pueda ser degradada, primero debe ser marcada y transportada al complejo de degradación dentro de la célula”, explica Nguyen. “En la proteína Huntingtina, la marcación con ubiquitina en dos posiciones específicas, K6 y K9, juega un papel crucial en la degradación y distribución de la proteína dentro de la célula”. Una vez marcadas, las proteínas son transportadas al proteasoma, el sistema central de degradación de proteínas de la célula, donde son eliminadas.
Bloquear la posición de marcación empeora la enfermedad
Los investigadores ya habían observado este proceso en cultivos celulares en un trabajo anterior. En el estudio actual, reemplazaron el gen Huntingtina del ratón en un modelo especial de «knock-in» con una variante humana causante de la enfermedad. En otra línea de ratones, también modificaron los sitios de unión K6 y K9 de la proteína Huntingtina para que ya no fuera posible la marcación con ubiquitina. “Observamos que esto empeoró significativamente la sintomatología de la enfermedad de Huntington”, informa Huu Phuc Nguyen. “Los signos de la enfermedad también aparecieron antes que en los ratones que solo portaban la mutación de Huntingtina”.
Los investigadores esperan que este descubrimiento haya proporcionado un punto de partida para una intervención terapéutica contra la enfermedad. “El conocimiento de los lugares clave para el marcaje podría permitir estimular el proceso de degradación de la proteína Huntingtina dañada”, dice Nguyen. “Sospechamos que la proteína mutada escapa al proceso de degradación porque el cambio estructural relacionado con la enfermedad y una marcación con ubiquitina alterada en posiciones cruciales perjudican su degradación”.
