Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) constituyen una de las familias más grandes de proteínas de la superficie celular en el cuerpo humano, encargadas de reconocer hormonas, neurotransmisores y fármacos. Estos receptores regulan una amplia gama de procesos fisiológicos y son el objetivo de más del 30% de los medicamentos actualmente en el mercado. El receptor de histamina H1 (H1R) es un subtipo de GPCR que desempeña un papel clave en la mediación de reacciones alérgicas, inflamación, permeabilidad vascular, constricción de las vías respiratorias, el estado de vigilia y las funciones cognitivas. Si bien los antihistamínicos se dirigen principalmente al H1R, la eficacia terapéutica de los fármacos actuales puede ser limitada, lo que ha llevado a los investigadores a explorar nuevas perspectivas sobre los ligandos del H1R.
Recientemente, se ha reconocido la importancia de diseñar fármacos basándose no solo en la afinidad o energía de unión entre un compuesto y su proteína diana, sino también en sus componentes, entalpía y entropía, como un factor crucial para el diseño racional de fármacos. En particular, la compensación entalpía-entropía ha surgido como un concepto clave para comprender la selectividad del ligando y la especificidad del isómero. Sin embargo, la medición experimental directa de estos parámetros termodinámicos ha sido limitada en proteínas de la superficie celular, como los GPCR.
Para abordar esta brecha, un equipo de investigación liderado por el profesor Mitsunori Shiroishi del Departamento de Ingeniería de Sistemas Biológicos de la Universidad de Ciencias de Tokio (TUS), Japón, investigó sistemáticamente la termodinámica de unión del H1R. El equipo incluyó al Sr. Hiroto Kaneko (estudiante de doctorado de primer año) y al profesor asociado Tadashi Ando de TUS, entre otros. Su estudio fue publicado en línea en ACS Medicinal Chemistry Letters el 26 de enero de 2026.
«La doxepina es un compuesto ampliamente utilizado como inhibidor del H1R. En este estudio, medimos con éxito las firmas termodinámicas de los isómeros geométricos de la doxepina (isómeros E y Z) al H1R, preparados mediante un sistema de expresión de levadura en capullo, utilizando calorimetría de titulación isotérmica y simulaciones de dinámica molecular», explica el profesor Shiroishi.
La doxepina, un antidepresivo tricíclico, también es un potente antihistamínico que se dirige al H1R y existe como una mezcla de isómeros E y Z. En un estudio previo, el equipo informó que el isómero Z exhibe una afinidad aproximadamente cinco veces mayor por la unión al H1R que el isómero E. También identificaron un residuo clave de treonina (Thr1123.37) que contribuyó a esta selectividad dependiente del isómero. En el estudio actual, los investigadores realizaron un análisis termodinámico detallado de la interacción H1R-doxepina para aclarar esta selectividad.
Para ello, sintetizaron dos variantes de H1R: una variante de tipo salvaje (H1R_WT), que utilizaron en el estudio anterior, y una mutante T1123.37V, en la que el residuo Thr1123.37 se intercambió por un aminoácido diferente. Su interacción se probó primero con doxepina (mezcla de isómeros E y Z) y luego con los isómeros individuales E y Z.
Los resultados no mostraron diferencias en la energía de unión para las interacciones de la doxepina entre H1R_WT y la mutante T1123.37V; sin embargo, las contribuciones entálpicas y entrópicas difirieron. La unión a H1R_WT fue predominantemente impulsada por la entalpía, mientras que la unión al receptor mutante mostró una contribución entálpica reducida acompañada de una contribución entrópica relativamente mayor.
En particular, la unión del isómero Z a H1R_WT se asoció con una mayor ganancia entálpica y una mayor penalización entrópica en comparación con el isómero E. Estas diferencias estuvieron ausentes en la mutante T1123.37V. Además, la energía de unión del isómero Z fue mayor que la del isómero E para H1R_WT, mientras que en el caso del receptor mutante, las energías de unión de ambos isómeros fueron comparables, lo que es consistente con los hallazgos del estudio anterior. Estas observaciones subrayan el papel de Thr1123.37 en el equilibrio de las ganancias entálpicas y las pérdidas entrópicas durante la unión del ligando, así como el efecto más pronunciado en la interacción con el isómero Z.
Para comprender mejor la base molecular de esta selectividad, los investigadores realizaron simulaciones de dinámica molecular, que mostraron que la unión de alta afinidad del isómero Z surge de restricciones conformacionales, lo que es consistente con la alta entalpía y la entropía reducida asociadas con la unión.
«Estas ideas mecanísticas sobre el intercambio entalpía-entropía en las interacciones ligando-GPCR resaltan la importancia de considerar las restricciones conformacionales y la flexibilidad en el diseño de ligandos con propiedades termodinámicas optimizadas», comenta el profesor Shiroishi. «Esto podría conducir al desarrollo de fármacos con mayor selectividad, menos efectos secundarios y efectos terapéuticos más duraderos. Además, nuestro enfoque, que combina el análisis termodinámico con las simulaciones de dinámica molecular, se puede aplicar a otros GPCR y proteínas, lo que ayuda al diseño racional de fármacos.»
El estudio implica que pequeñas conformaciones moleculares pueden alterar el equilibrio entre entropía y entalpía, y comprender estos conceptos podría ayudar a diseñar terapias eficaces, al tiempo que se reducen los efectos fuera del objetivo y se mantiene una mayor eficacia. Además, el equilibrio entre entropía y entalpía podría observarse no solo en las interacciones basadas en GPCR, sino también en otras proteínas y fármacos.
En general, este estudio proporciona nuevas perspectivas sobre los principios termodinámicos que rigen las interacciones ligando-GPCR y ofrece un marco valioso para el desarrollo de terapias más eficaces.
Referencia: Kaneko H, Nagatoishi S, Tsumoto K, Ando T, Shiroishi M. Enthalpy–entropy trade-off underlies geometric isomer selectivity in histamine H1 receptor–doxepin interaction. ACS Med Chem Lett. 2026;17(2):490-494. doi: 10.1021/acsmedchemlett.5c00696
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