Una enzima hepática liberada durante el ejercicio ha demostrado recientemente reparar los vasos sanguíneos envejecidos del cerebro y restaurar la memoria en ratones.
Este nuevo hallazgo replantea la forma en que la actividad física protege la cognición, rastreando sus beneficios hasta un proceso de reparación en el límite externo del cerebro, en lugar de dentro de las propias neuronas.
Vasos sanguíneos permeables relacionados con el envejecimiento
En ratones mayores, los vasos sanguíneos que sellan el cerebro de la corriente sanguínea se habían vuelto porosos, permitiendo que pequeñas moléculas escaparan al tejido circundante.
Al rastrear estas fugas en animales envejecidos, el Dr. Saul Villeda de la Universidad de California, San Francisco (UCSF) demostró que un aumento de la enzima hepática GPLD1 coincidió con paredes vasculares más herméticas y un mejor rendimiento de la memoria.
En lugar de entrar en el tejido cerebral, la enzima actuó sobre la superficie del vaso, eliminando una acumulación que se había acumulado con la edad.
Dado que el factor protector nunca cruzó al cerebro, el mecanismo tuvo que residir en la barrera, lo que llevó a un examen más detenido de lo que se estaba eliminando de esos vasos envejecidos.
Las fugas en la barrera hematoencefálica perjudican el pensamiento
Las células que recubren los vasos sanguíneos cerebrales forman la barrera hematoencefálica (BBB), una pared vascular que bloquea muchas moléculas sanguíneas.
Cuando los sellos de la BBB se aflojan, compuestos no deseados pasan a través, y las células cerebrales cercanas reaccionan con señales de estrés que pueden perjudicar la memoria.
Un estudio en humanos rastreó el aumento de las fugas en la barrera en adultos mayores y las vinculó con peores puntuaciones de pensamiento.
Se han informado patrones de fuga similares en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, lo que convierte la salud de la BBB en uno de los objetivos prioritarios.
El ejercicio libera una enzima protectora
Hace seis años, el equipo de la UCSF demostró que los ratones ejercitados compartían ganancias cognitivas a través del plasma sanguíneo, incluso cuando los receptores permanecían inmóviles.
Ese trabajo identificó a la GPLD1, una enzima hepática que se libera a la sangre después del ejercicio y puede cortar más de 100 proteínas.
Sin embargo, la GPLD1 no pudo cruzar al tejido cerebral, dejando a los investigadores con una señal fuerte y sin una ruta de administración clara.
“Este descubrimiento muestra cuán relevante es el cuerpo para comprender cómo el cerebro declina con la edad”, dijo Villeda.
El envejecimiento daña los vasos sanguíneos cerebrales
A medida que los ratones envejecían, una enzima pegajosa comenzó a acumularse en las células que recubren los vasos sanguíneos del cerebro, aflojando el sello hermético que normalmente protege el tejido delicado.
En pruebas de laboratorio, la enzima GPLD1 relacionada con el ejercicio ignoró la mayoría de las proteínas de la superficie, pero eliminó constantemente esta acumulación relacionada con la edad.
Los ratones jóvenes diseñados para llevar cantidades adicionales de esa acumulación en sus vasos sanguíneos cerebrales comenzaron a tener dificultades con las tareas de memoria, actuando como animales mucho mayores.
Centrarse en este único cambio les dio a los investigadores una forma directa de probar si la eliminación de la acumulación podría restaurar la frontera protectora del cerebro más adelante en la vida.
La enzima hepática repara la barrera hematoencefálica
Liberada del hígado durante el ejercicio, la GPLD1 viajó a través del torrente sanguíneo y llegó a los vasos que envuelven el cerebro.
En la superficie del vaso, cortó la enzima acumulada, aliviando la tensión en la barrera entre la sangre y el cerebro.
Los ratones viejos a los que se les administró GPLD1 adicional mantuvieron mucha más tinta dentro de sus vasos sanguíneos durante las pruebas, lo que demostró que la barrera se había apretado.
Dentro de esas mismas células vasculares, muchos cambios genéticos relacionados con la edad volvieron a un patrón más juvenil, lo que indica una reparación más amplia.
Memoria y reparación vascular
En ratones de aproximadamente 70 años de edad humana, reducir la acumulación en las células vasculares hizo que la barrera fuera menos permeable.
Después de esa reducción, la inflamación cerebral disminuyó y los animales recuperaron fuerza en las tareas de memoria que habían disminuido previamente.
Volver a agregar la acumulación a los vasos sanguíneos envejecidos borró gran parte del beneficio de la GPLD1, lo que subraya la importancia central de este objetivo.
Sin embargo, los experimentos demostraron que la reparación vascular explicó gran parte, pero no todo, de los efectos del ejercicio sobre la memoria.
Un nuevo objetivo para la terapia
Los investigadores también probaron un compuesto mezclado en el alimento que redujo la acumulación en las superficies de los vasos sanguíneos sin entrar en el cerebro.
Los ratones mayores tratados mostraron paredes vasculares más herméticas y un mejor rendimiento en las pruebas de memoria espacial y de objetos, lo que coincidió con las ganancias observadas con GPLD1 adicional.
Debido a que el compuesto actuó fuera del cerebro, destacó las superficies de los vasos sanguíneos como un objetivo terapéutico realista.
Cualquier tratamiento futuro requeriría precaución, ya que la misma enzima desempeña funciones en otros tejidos y el bloqueo a largo plazo podría conllevar riesgos.
La enzima reduce las placas de Alzheimer
En ratones criados para desarrollar placas similares a las de la enfermedad de Alzheimer, aumentar la GPLD1 redujo esos depósitos en el hipocampo, una región esencial para la memoria.
Bloquear la acumulación de vasos produjo reducciones similares, lo que redujo la carga total de placas en el cerebro.
Las muestras de cerebro humano de adultos mayores con enfermedad de Alzheimer también mostraron niveles más altos de la misma acumulación en los vasos.
Estos hallazgos apuntan a vasos sanguíneos más saludables como una forma de aliviar el estrés en las neuronas, aunque solo los ensayos clínicos pueden demostrar si la estrategia funciona en humanos.
Posible tratamiento más allá del ejercicio
Para las personas que no pueden hacer mucho ejercicio, una terapia dirigida a las superficies de los vasos sanguíneos podría algún día imitar parte de la biología del entrenamiento.
Grandes cohortes han vinculado una mayor actividad con un menor riesgo de demencia, pero no pueden probar la causalidad por sí solas.
“Puede abrir nuevas posibilidades terapéuticas más allá de las estrategias tradicionales que se centran casi exclusivamente en el cerebro”, dijo Villeda.
Antes de que cualquier medicamento llegue a las clínicas, los científicos de la UCSF deben probar la seguridad, el momento y si otros objetivos de la GPLD1 también son importantes en los humanos.
El trabajo conecta el ejercicio, la química hepática y los vasos sanguíneos cerebrales en una cadena de causa y efecto que cambia la memoria.
Esa cadena ahora dirige a los investigadores a proteger la barrera hematoencefálica más adelante en la vida, al tiempo que reconoce que el ejercicio regular sigue siendo la estrategia más segura y probada en la actualidad.
El estudio se publicó en la revista Cell.
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