Un estudio de fase 2, denominado LARA (NCT04699071), ha demostrado que la combinación de pembrolizumab (Keytruda) y lenvatinib (Lenvima) presenta actividad antitumoral prometedora y un perfil de seguridad manejable en pacientes con carcinoma de células claras ginecológico (CCGC) recurrente, según los resultados publicados en The Lancet Oncology.
Eficacia Clínica y Análisis de Subgrupos
El análisis primario incluyó a 25 pacientes evaluables y reportó una tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada por el investigador del 40% (IC del 95%: 21%-61%) dentro de las primeras 24 semanas de tratamiento. De estos pacientes que respondieron, 10 lograron una respuesta parcial, con 1 respuesta parcial no confirmada. La duración media de la respuesta fue de 6.6 meses (IC del 95%: 6.0-no disponible [NA]). La tasa de beneficio clínico (TBC) a las 24 semanas, que abarcó a pacientes con respuestas objetivas confirmadas o enfermedad estable, alcanzó el 84% (IC del 95%: 64%-96%). Estos resultados son significativos considerando la naturaleza altamente pretratada de la población del estudio; la mediana del número de líneas de terapia previas fue de 2, y el 59% de los pacientes tuvieron un intervalo libre de tratamiento de menos de 6 meses.
La combinación demostró una eficacia consistente en varios subgrupos clínicos. Se observó actividad antitumoral en pacientes independientemente de si habían recibido o no previamente terapia antiangiogénica, un estándar común para el CCGC recurrente. Específicamente, el 63% de la cohorte había experimentado progresión de la enfermedad después de un tratamiento previo con agentes como bevacizumab, sin embargo, el régimen continuó siendo activo en este subgrupo. Con una mediana de seguimiento de 21.0 meses (IQR 12.5-25.2), el ensayo cumplió su punto final primario de lograr al menos 6 respondedores de 25 pacientes.
Al corte de datos del 19 de marzo de 2025, la supervivencia libre de progresión (SLP) mediana fue de 6.4 meses (IC del 95%: 3.4-9.5), con una tasa de SLP a las 24 semanas del 53% (IC del 95%: 37%-77%). La supervivencia global (SG) mediana fue de 15.6 meses (IC del 95%: 7.9-NA). Los investigadores destacaron que las pacientes con carcinoma de células claras primario de ovario tuvieron una SLP mediana de 6.5 meses (IC del 95%: 3.6-9.6) y una SG mediana de 19.4 meses (IC del 95%: 10.0-NA).
“…[P]embrolizumab más lenvatinib demostró una actividad antitumoral clínicamente significativa. Esta actividad es alentadora dado que la mayoría de los pacientes incluidos en el estudio habían presentado progresión de la enfermedad después de una terapia antiangiogénica previa y mostraban resistencia a la quimioterapia basada en platino con un intervalo libre de tratamiento corto”, escribieron la autora principal del estudio, Natalie Ngoi, MD, del Departamento de Hematología-Oncología del National University Cancer Institute Singapore en Singapur, junto con sus coautores. “Las toxicidades relacionadas con el tratamiento fueron manejables con modificaciones de dosis y medidas de soporte estrechas”.
Diseño del Ensayo
El ensayo LARA utilizó un régimen de tratamiento estandarizado que consistió en 200 mg de pembrolizumab intravenoso administrado cada 3 semanas en combinación con 20 mg de lenvatinib oral diario. El tratamiento se continuó hasta por 2 años o hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o la retirada del consentimiento. Para controlar las toxicidades relacionadas con el tratamiento, el protocolo permitió reducciones graduales de la dosis de lenvatinib, aunque no se planificaron reducciones de dosis para pembrolizumab.
Los pacientes elegibles incluyeron a adultos con CCGC primario de ovario o endometrio histológicamente confirmado que había progresado o recurrido después de al menos 1 línea previa de quimioterapia basada en platino. Se requería que los pacientes tuvieran un estado de rendimiento ECOG de 0 o 1 y no haber recibido exposición previa a inhibidores de puntos de control inmunitario. La población del estudio fue predominantemente asiática, con una representación equitativa de pacientes chinos (44%) y coreanos (44%). Todos los tumores incluidos en el análisis fueron competentes en el estado de reparación de desajustes o exhibieron estabilidad de microsatélites.
Seguridad y Tolerabilidad
Los resultados de seguridad indicaron que la combinación fue generalmente bien tolerada, sin muertes relacionadas con el tratamiento reportadas. Eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4 ocurrieron en 14 (52%) de los 27 pacientes que recibieron al menos 1 dosis del tratamiento del estudio. Los eventos de alto grado más frecuentes fueron hipertensión (22%) seguido de disminución del recuento de plaquetas (7%) y elevaciones de aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa (7% cada uno).
Se registraron eventos adversos graves en el 19% de los pacientes, siendo los más comunes hepatitis inmunomediada (7%) y disminución del recuento de plaquetas (7%). Si bien el 85% de los pacientes finalmente interrumpieron el tratamiento debido a la progresión de la enfermedad, el 7% lo interrumpieron debido a toxicidad, lo que sugiere que el perfil de eventos adversos es manejable para la mayoría de los pacientes cuando se emplean ajustes de dosis para lenvatinib.
Los eventos adversos relacionados con el tratamiento llevaron a interrupciones de la dosis de lenvatinib en el 93% y a reducciones de dosis o interrupción en el 89%. Al final del tratamiento, la dosis mediana de lenvatinib fue de 10 mg (rango, 4-20) diarios.
“Dado que solo hay unas pocas opciones de tratamiento disponibles para pacientes con CCGC recurrente, pembrolizumab más lenvatinib representa una terapia prometedora”, concluyeron los autores del estudio.
Referencia
Ngoi NYL, Lee JY, Lim D, et al. Pembrolizumab plus lenvatinib in recurrent gynaecological clear cell carcinoma (LARA): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. Published online January 15, 2026. Doi:10.1016/S1470-2045(25)00662-X
