Catorce horas al día, casi todos los días durante un año. Ese fue el tiempo que le tomó a Milton Packer, MD, FACC, redactar su innovadora hipótesis que conecta a las adipocinas y la adiposidad visceral con la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp).1 Marca el punto culminante de su extraordinaria carrera y complementa su hipótesis neurohormonal para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr), publicada hace 33 años.2
La hipótesis de las adipocinas es un documento de 105 páginas con más de 1.800 referencias y 28.000 palabras publicado en JACC en octubre de 2025, con un número completo dedicado posteriormente al tema.
El documento recopila y sintetiza décadas de evidencia, según Packer, incorporando innumerables hilos que vinculan la adiposidad y la ICFEp. “No lo hice porque tuviera mucho tiempo libre”, afirma, refiriéndose a la gran cantidad de referencias que contiene el documento. “Era importante demostrar que esta no era solo una idea descabellada surgida de la nada. Es una propuesta formal de una hipótesis con componentes increíblemente diversos que se han desarrollado a lo largo de décadas. Era tan importante unir cientos de piezas del rompecabezas en un solo lugar”.
La hipótesis ofrece un marco unificador que podría revolucionar la forma en que los clínicos conceptualizan y tratan la ICFEp. En su núcleo está la comprensión de que la ICFEp no es un trastorno de los cardiomiocitos ni de las vías impulsadas por comorbilidades. En cambio, es una enfermedad del tejido adiposo visceral disfuncional, que durante mucho tiempo se ha considerado simplemente un vehículo de almacenamiento para los triglicéridos. Sin embargo, la grasa visceral, el tipo que rodea los órganos internos, ahora es ampliamente reconocida como un órgano endocrino metabólicamente activo que secreta moléculas de señalización, es decir, adipocinas, que transmiten el estado biológico del tejido adiposo a otros órganos.
El tejido adiposo en una persona delgada y saludable ejerce efectos cardioprotectores, antiinflamatorios y antifibróticos, explica Packer. Pero a medida que aumenta la masa de tejido adiposo visceral, la biología cambia. Se vuelve proinflamatorio, prohipertrófico, profibrótico y antinatriurético. “El corazón es particularmente sensible al efecto de estas adipocinas”, afirma.
Los estudios muestran que niveles más altos de adipocinas proinflamatorias aumentan el riesgo y la gravedad de la ICFEp, así como un peor pronóstico.
Este entorno adipocínico alterado explica las características definitorias de la ICFEp, según su hipótesis. La retención de sodio conduce a la expansión del volumen plasmático; la inflamación sistémica y miocárdica promueve la disfunción microvascular coronaria y la fibrosis cardíaca; y la señalización prohipertrófica impulsa el remodelado ventricular patológico.
La ICFEp es el resultado acumulativo de años de daño mediado por adipocinas. Las adipocinas remodelan progresivamente el corazón, alterando su estructura y distensibilidad mucho antes de que aparezca la IC clínica manifiesta. La enfermedad emerge lentamente, molécula por molécula, cascada de señalización tras cascada de señalización.
Comprendiendo las Adipocinas
Packer agrupa las adipocinas en tres dominios:
- Dominio I Adipocinas: Moléculas cardioprotectoras como la adiponectina, que protegen contra la inflamación y la fibrosis.
- Dominio II Adipocinas: Moléculas cardioprotectoras que se regulan al alza por la adiposidad como un mecanismo de respuesta compensatoria, el intento del cuerpo de contrarrestar el daño causado por la grasa visceral.
- Dominio III Adipocinas: Proteínas proinflamatorias, prohipertróficas, profibróticas y antinatriuréticas cuya secreción se intensifica en la adiposidad.
“La ICFEp resulta de un desequilibrio impulsado por la adiposidad que promueve las adipocinas del dominio III, pero suprime las adipocinas del dominio I, con las adipocinas del dominio II incapaces de contrarrestar completamente este desequilibrio”, escribe.
Apoyando la Hipótesis
La hipótesis de las adipocinas se basa en 12 líneas de evidencia que se refuerzan mutuamente, que incluyen:
- La obesidad y la ICFEp exhiben numerosos paralelismos en sus características moleculares, patofisiológicas y clínicas, incluyendo la activación neurohormonal, la retención de sodio, la expansión del volumen plasmático, la hipertrofia cardíaca y la inflamación sistémica.
- Los estudios de aleatorización mendeliana vinculan la adiposidad visceral con la ICFEp.
- Los cambios en la adiposidad visceral y las adipocinas circulantes se observan años antes del diagnóstico, prediciendo la ICFEp pero no la ICFEr.
- El 85-95% de las personas con ICFEp tienen obesidad abdominal y exceso de adiposidad visceral.
- Las adipocinas tienen efectos establecidos sobre la estructura y función cardíaca que pueden conducir a la ICFEp. El desequilibrio de las adipocinas se correlaciona con la gravedad de la enfermedad.
- La cirugía bariátrica o los tratamientos farmacológicos para la ICFEp que reducen la grasa visceral aumentan simultáneamente las adipocinas del dominio I y reducen las adipocinas del dominio III.
- El exceso de adiposidad parece identificar a los pacientes con más probabilidades de responder a los tratamientos actuales para la ICFEp.
La evidencia más sólida que apoya la hipótesis de las adipocinas proviene de estudios experimentales que demuestran que las moléculas de señalización secretadas específicamente por el tejido adiposo causan la ICFEp.
Una dieta alta en grasas es suficiente para causar ICFEp en modelos animales, en los que el tejido adiposo secreta niveles excepcionalmente altos de adipocinas proinflamatorias. Sin embargo, si la secreción de una sola adipocina se silencia solo en el tejido adiposo, pero no en el corazón, el riñón o cualquier otro órgano, el animal no desarrolla ICFEp. Dichos estudios de silenciamiento se han llevado a cabo en al menos siete adipocinas diferentes, proporcionando una prueba causal de que las señales moleculares dañinas secretadas y transmitidas por la grasa disfuncional causan la ICFEp.
La hipótesis de las adipocinas parece explicar por qué los tratamientos actuales para la ICFEp son eficaces. Los inhibidores SGLT2, los antagonistas del receptor de mineralocorticoides y las terapias basadas en incretinas pueden reducir la masa de grasa visceral y normalizar el estado biológico disfuncional del tejido adiposo.
La hipótesis también ayuda a explicar por qué la afección afecta predominantemente a los pacientes de edad avanzada y a las mujeres. “A medida que las personas envejecen, su grasa subcutánea se redistribuye a los depósitos de tejido adiposo visceral”, dice Packer. “Este fenómeno es particularmente pronunciado en las mujeres después de la menopausia”.
Parece probable que muchas personas con obesidad puedan tener ICFEp no diagnosticada, señala Packer. Es importante abordar la adiposidad visceral antes de que se desarrolle la ICFEp, ya que esto podría prevenir el desarrollo de la enfermedad.
Muchos médicos atribuyen la disnea de esfuerzo que se observa en las personas con obesidad a su alto IMC, dice Packer, por lo que estos pacientes nunca reciben un estudio exhaustivo. “Eso no es correcto. Estos pacientes merecen un diagnóstico, ya que tenemos tratamientos eficaces para la ICFEp”.
El Camino a Seguir: Probando la Hipótesis
La característica más importante de la hipótesis de las adipocinas es que hace predicciones refutables, dice Packer, un requisito fundamental para cualquier marco científico válido. “Algunas pueden ser correctas, otras pueden ser incorrectas, algunas pueden necesitar ser modificadas de alguna manera. Pero el documento de la hipótesis de las adipocinas presenta una hoja de ruta detallada para futuras investigaciones”.
Se están desarrollando nuevos fármacos llamados moduladores de adipocinas para el tratamiento de la ICFEp. “Para casi todas las adipocinas que identifico en mi documento, existe un nuevo modulador farmacológico que se dirige específicamente a ella”, afirma. Los resultados iniciales son alentadores, especialmente con los fármacos que antagonizan la activina A, una adipocina proinflamatoria clave.
“Si aprendemos que atacar las adipocinas, en lugar del peso corporal, tiene un impacto en la ICFEp, entonces la hipótesis de las adipocinas se habrá cumplido”, afirma.
El documento de Packer requirió 15 revisiones y tres ciclos de revisión antes de que JACC finalmente lo aceptara. Pero valió la pena. “¿No es importante leer un documento que cambie tu forma de pensar?”, pregunta. “Un documento que cambie toda tu perspectiva del universo de una determinada enfermedad. Puede ser correcto, puede ser incorrecto y puede ser medio correcto. Pero para que valga la pena el tiempo de alguien, un documento debe estimular el pensamiento. No hay una experiencia humana más alegre que esa”.
Direcciones Futuras: Poniendo a Prueba la Hipótesis
En 10 artículos de opinión de JACC en un número especial de JACC, los expertos delinearon una hoja de ruta para interrogar y validar la hipótesis de las adipocinas, destacando las preguntas clave y las prioridades de investigación para avanzar en la comprensión de la patofisiología de la ICFEp y, en última instancia, su diagnóstico y tratamiento, y quizás incluso su prevención.
“Las hipótesis audaces requieren un escrutinio riguroso”, escribe el editor en jefe de JACC, Harlan M. Krumholz, MD, SM, FACC. “…No publicamos este trabajo porque sea definitivo. Lo publicamos porque es generativo. Provoca nuevas preguntas, ofrece una estructura coherente para la exploración científica e invita a un desafío riguroso”.
Si bien la mayoría de los autores coincidieron en que la adiposidad disfuncional, especialmente la grasa visceral y la señalización de las adipocinas, es un contribuyente significativo a la ICFEp, algunos señalaron que no es un impulsor universal, con vías de ICFEp que se extienden más allá de las vías impulsadas por la grasa que no deben pasarse por alto en la arena de la investigación. Se alentó a una investigación mecanicista más profunda y a ensayos clínicos dirigidos con una inclusión que evolucione con la comprensión cada vez mayor de la ICFEp relacionada con la adiposidad para validar la hipótesis y guiar la terapia personalizada como los próximos pasos.
También se consideró esencial un cambio más allá del IMC. Se necesitan medidas como la circunferencia de la cintura, la cuantificación de la grasa visceral, la adiposidad basada en imágenes y los perfiles de biomarcadores para desarrollar una evaluación multidimensional de la adiposidad para identificar a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse de las terapias metabólicas.
Las diferencias clave basadas en el sexo también siguen sin resolverse. Las preguntas abiertas incluyen si los mecanismos impulsados por las adipocinas difieren entre hombres y mujeres, cómo las hormonas sexuales y las transiciones reproductivas afectan los mecanismos de la enfermedad y por qué las terapias de pérdida de peso producen diferentes grados de pérdida de peso, pero resultados similares de IC en diferentes sexos.
Además, se instó a una investigación traslacional rigurosa para probar las conexiones causales entre la adiposidad, las adipocinas y la ICFEp, junto con la estratificación fenotípica y la identificación de biomarcadores de firmas de adipocinas y objetivos farmacológicos, así como la definición de fenotipos “respondedores” para refinar la terapia dirigida. También se deben priorizar los ensayos intervencionistas de terapias dirigidas a las adipocinas más allá de la pérdida de peso y los estudios epidemiológicos de la ICFEp delgada y diversas poblaciones étnicas.
Referencias
- Packer M. The adipokine hypothesis of heart failure with a preserved ejection fraction: a novel framework to explain pathogenesis and guide treatment. JACC. 2025 Oct, 86 (16) 1269-1373. Https://doi.org/10.1016/j.jacc.2025.06.055
- Packer, M. The neurohormonal hypothesis: A theory to explain the mechanism of disease progression in heart failure. JACC. 1992 Jul, 20 (1) 248–254. https://doi.org/10.1016/0735-1097(92)90167-L
Temas Clínicos: Diabetes y Enfermedad Cardiometabólica, Dislipidemia, Insuficiencia Cardíaca y Cardiomiopatías, Hipertrigliceridemia, Metabolismo de los Lípidos, Insuficiencia Cardíaca Aguda
Palabras Clave: Cardiology Magazine, ACC Publications, CM-Mar-2026, Miocitos, Cardíacos, Agentes Antiinflamatorios, Adipocinas, Adiposidad, Triglicéridos, Insuficiencia Cardíaca
