Tres virus no relacionados han demostrado ser capaces de matar bacterias al atrapar el transportador de la pared celular MurJ, que invierte los bloques de construcción esenciales de la pared bacteriana a través de la membrana interna, en la misma posición congelada.
Esta táctica compartida expone un punto vulnerable en uno de los sistemas más esenciales de las bacterias y replantea dónde podrían atacar los nuevos antibióticos.
Un patrón viral emerge
Dentro de la membrana interna bacteriana, MurJ normalmente invierte el material crítico de construcción de la pared hacia el lado externo de la célula, un movimiento que mantiene intacta la barrera protectora.
Al resolver tres formas de MurJ unidas a virus, el profesor William M. Clemons Jr. Del California Institute of Technology (Caltech) demostró que distintas proteínas virales se fijan todas a la misma ranura y bloquean el transportador en una posición hacia afuera.
En cada caso, la proteína permanece atascada en esa posición hacia afuera, incapaz de completar el movimiento necesario para entregar nuevos componentes de la pared.
Dicha interferencia repetida en un único sitio sugiere que esta posición expuesta no es incidental, sino central para la forma en que MurJ puede ser detenido.
El cuello de botella de la pared
Las bacterias permanecen intactas porque el peptidoglicano, una malla rígida que les da forma, evita que las células exploten, y los humanos no lo producen.
MurJ maneja un precursor clave de la pared, moviéndolo desde el lado interno de la membrana hacia el exterior.
Cuando ese transportador se detiene, el suministro de piezas de la pared se detiene en la membrana y la pared externa nunca se engrosa.
“El peptidoglicano es una característica única de las bacterias, y eso lo convierte en un objetivo atractivo para los antibióticos”, dijo Clemons.
Genes pequeños, gran daño
Para salir de un huésped, los virus que infectan a las bacterias deben detener la construcción de la pared lo suficientemente rápido como para romper las células.
Algunos portan proteínas de lisis de un solo gen, pequeños asesinos codificados por un solo gen, y los investigadores los llaman Sgls.
En lugar de fabricar muchas herramientas, un Sgl se introduce en la membrana y apaga una máquina esencial, como MurJ.
Esa estrategia de un solo golpe permite a los virus tener éxito con un equipaje genético mínimo y también señala a los científicos hacia objetivos farmacológicos.
Tres caminos convergen
Aunque sus genomas difieren, los tres Sgls desactivan MurJ utilizando la misma estrategia, un ejemplo de evolución convergente.
A pesar de no tener una secuencia compartida, la tercera proteína de lisis provino de un conjunto de datos ambientales y aún así coincidió con la misma ranura de MurJ.
“Este es un tercer genoma que evolucionó un péptido distinto para inhibir el mismo objetivo de manera similar”, dijo Clemons.
Los repetidos ataques al mismo objetivo sugieren que este transportador es un punto débil y que otros virus pueden revelar vulnerabilidades adicionales.
Congelando MurJ en su lugar
Para capturar a MurJ a medio movimiento, el equipo utilizó cryo-EM, una imagen congelada que mapea las proteínas en detalle, y vio la puerta atascada abierta.
Un bolsillo dentro del transportador normalmente se abre hacia adentro para agarrar un precursor de la pared, luego se balancea hacia afuera para liberarlo.
Cada Sgl se unió a lo largo de la ranura entre dos hélices de membrana, bloqueando el movimiento de pivote que impulsa el volteo.
Esos mapas de cryo-EM destacaron pequeños bolsillos y puntos cargados en MurJ que podrían anclar un fármaco construido para encajar.
Por qué la exposición importa
Para las bacterias Gram-negativas, microbios con una membrana externa adicional, las moléculas de fármacos a menudo luchan por llegar a la maquinaria de la pared interna.
En esa posición atascada abierta, MurJ se abrió hacia el espacio entre las dos membranas, no hacia el interior de la célula.
Debido a que el bolsillo estaba orientado hacia ese espacio, un fármaco podría unirse sin cruzar la membrana interna, aunque la barrera externa permanece.
Este acceso podría hacer que MurJ sea más fácil de atacar que las enzimas ocultas, pero cualquier inhibidor aún debe sobrevivir a la sangre y al metabolismo.
Planos para antibióticos
Los diseñadores de fármacos pueden tratar a los tres Sgls como plantillas, ya que cada uno se ajusta bien a MurJ.
Sus superficies de unión delinean un bolsillo bordeado de residuos cargados, lo que brinda a los químicos puntos de contacto claros para atacar.
Los estudios de laboratorio ahora pueden buscar pequeñas moléculas que se sienten en ese bolsillo y luego probar si las bacterias dejan de crecer.
Convertir ese mapa en una píldora real llevará años de química, porque las toxinas peptídicas rara vez producen medicamentos seguros.
La resistencia sigue aumentando
A nivel nacional, un informe de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades estimó que más de 35.000 personas mueren cada año a causa de infecciones resistentes.
“Solo en los EE. UU., decenas de miles de personas mueren cada año a causa de infecciones bacterianas resistentes a los antibióticos, y ese número está aumentando rápidamente”, dijo Clemons.
A nivel mundial, un análisis estimó 1,27 millones de muertes directamente relacionadas con la resistencia bacteriana a los fármacos en 2019.
Con la propagación de la resistencia y la lenta llegada de nuevos antibióticos, los objetivos destacados por los virus podrían mantener tratables las futuras infecciones.
Pistas antibióticas ocultas
Millones de genomas de virus ahora se encuentran en bases de datos de secuencias, y muchos probablemente codifican Sgls no descubiertos con puntos débiles bacterianos.
Al expresar estos pequeños genes en bacterias, los laboratorios pueden observar qué células explotan y luego rastrear el objetivo de la proteína.
A partir de muestras ambientales, nuevos virus pueden aparecer sin necesidad de ser cultivados, y la cryo-EM aún puede revelar sus tácticas.
Cada vez que un virus señala una parte bacteriana vulnerable, los desarrolladores de fármacos obtienen otra opción cuando los antibióticos más antiguos fallan.
Del descubrimiento al tratamiento
Una solución viral compartida ahora ha fijado a MurJ como un punto de estrangulamiento controlable, y su bolsillo expuesto ofrece un plano práctico.
Los siguientes pasos incluyen el diseño de pequeñas moléculas que mantengan a MurJ en esa posición congelada y luego probar si las bacterias evolucionan rutas de escape.
El estudio se publica en Nature.
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