Investigadores presentaron nuevos datos sobre el fármaco inmunomodulador N-803 (Anktiva) en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2026) celebrada en Denver. Los resultados indican que, en la mayoría de los participantes con VIH que recibieron N-803, con o sin anticuerpos neutralizantes de amplio espectro (bnAbs), no se observó un retraso significativo en la reaparición viral tras interrumpir el tratamiento antirretroviral. Sin embargo, sí se identificaron cambios favorables en la respuesta inmune y en el reservorio viral.
Estos hallazgos, que contrastan con los reportados en una conferencia el año pasado, refuerzan la idea de que un enfoque combinado será necesario para lograr una cura funcional, o una remisión a largo plazo sin necesidad de antirretrovirales.
La terapia antirretroviral (TAR) puede suprimir el VIH indefinidamente, pero el virus inserta su material genético –conocido como provirus– en las células T CD4, estableciendo un reservorio viral duradero que es casi imposible de erradicar. Los investigadores que buscan una cura han probado diversas estrategias para controlar el virus, reducir el reservorio y estimular la respuesta inmune, pero hasta ahora el progreso ha sido modesto.
N-803, de ImmunityBio, es un ‘superagonista’ del receptor de interleucina 15 (IL-15) que activa las células asesinas naturales (NK) y las células T citotóxicas CD8 y mejora la actividad y proliferación de las células T colaboradoras CD4 y las células T de memoria. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó N-803 como tratamiento para el cáncer de vejiga en 2024, y Arabia Saudita lo aprobó el mes pasado para el cáncer de pulmón avanzado. Actualmente se está estudiando para varios otros cánceres, a menudo en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitario, en un esfuerzo por fortalecer las respuestas inmunitarias contra los tumores. Investigaciones iniciales sugieren que N-803 también podría ayudar al sistema inmunológico a combatir el VIH y podría reactivar el virus latente en el reservorio.
Tres ensayos clínicos –ACTG A5386 (NCT04340596), un estudio patrocinado por la Universidad Rockefeller (NCT05245292) y el estudio tailandés RV550– evaluaron si N-803, con o sin anticuerpos neutralizantes de amplio espectro (bnAbs), podría retrasar la reaparición viral después de la interrupción del tratamiento antirretroviral y mejorar la respuesta inmune contra el VIH. Los bnAbs terapéuticos son versiones fabricadas de anticuerpos especializados que se dirigen a partes conservadas del virus.
En la Conferencia Internacional sobre el SIDA (IAS 2025) del verano pasado, los investigadores presentaron los hallazgos iniciales del ensayo de Rockefeller, que probó N-803 más dos bnAbs, 3BNC117-LS y 10-1074-LS. Ese estudio incluyó a 28 personas con infección crónica por el VIH en terapia antirretroviral estable con una carga viral sostenidamente indetectable. Recibieron una sola infusión intravenosa de los bnAbs seguida de hasta ocho inyecciones de N-803 cada tres semanas. Dos días después de la administración de bnAb, iniciaron una interrupción terapéutica analítica (ATI) monitoreada de cerca.
Cuatro personas reanudaron sus antirretrovirales antes de que ocurriera la reaparición viral, y 10 experimentaron una reaparición viral temprana como se esperaba después de suspender el tratamiento. Pero de estos 10 y otros 14 que tampoco reiniciaron el tratamiento antes de la reaparición, el 58% permaneció sin TAR a las 24 semanas, el 29% aún no la había reiniciado a las 48 semanas y tres (13%) no necesitaron reanudar la TAR incluso a las 72 semanas, incluida una persona que permaneció sin antirretrovirales durante 125 semanas en el momento del informe.
ACTG A5386
Sin embargo, en CROI, los investigadores de los otros dos ensayos no informaron resultados tan alentadores.
El Dr. R. Brad Jones de Weill Cornell Medicine en Nueva York y sus colegas presentaron los hallazgos de ACTG A5386, patrocinado por los Institutos Nacionales de Alergia y Enfermedades Infecciosas de EE. UU. Este estudio incluyó a 48 adultos con infección crónica por el VIH que estaban en TAR con supresión viral durante más de 96 semanas. La mayoría (90%) eran hombres y la edad media era de 50 años. Se les evaluó la sensibilidad a dos bnAbs, VRC07-523-LS y 10-1074-LS. Los 23 participantes cuyo VIH era sensible a uno o ambos bnAbs los recibieron junto con N-803, mientras que 25 personas que no eran sensibles recibieron solo N-803.
Los bnAbs se administraron al inicio del estudio, seguidos de hasta ocho dosis de N-803 administradas cada tres semanas. Ambas terapias fueron generalmente seguras y bien toleradas, pero ocho personas desarrollaron neutropenia grave (deficiencia de glóbulos blancos) que se consideró posiblemente atribuible a N-803.
En contraste con el estudio de Rockefeller, que inició una ATI dos días después de la administración de bnAb, los participantes de ACTG A5386 continuaron con su terapia antirretroviral mientras recibían los bnAbs y N-803. A las 52 semanas, 19 personas que recibieron ambos bnAbs y N-803 iniciaron una interrupción del tratamiento. (Este póster no informó los resultados de la ATI para aquellos que recibieron solo N-803.)
De estos 19, siete solicitaron reanudar su terapia antirretroviral y seis experimentaron una reaparición viral (superior a 1000 copias). Solo una persona (5%) cumplió el criterio de valoración primario de una carga viral inferior a 200 a las ocho semanas de suspender la TAR, y tres tuvieron una carga viral inferior a 1000 en ese momento. Un participante reinició los antirretrovirales a las 24 semanas y uno permanece sin tratamiento.
“N-803 más bnAbs no condujeron al control viral después de la suspensión de la TAR como se había planteado”, concluyeron los investigadores. Están investigando más a fondo qué factores podrían estar asociados con el control viral en las dos personas con una remisión más prolongada.
Sin embargo, N-803 pareció tener algún efecto en el reservorio viral y en las respuestas inmunitarias contra el VIH. En un análisis de 42 personas realizado después de cinco dosis de N-803, el 70% mostró una disminución transitoria del ADN del provirus intacto del VIH (mediana de -0,19 log con N-803 solo; -0,25 log con N-803 más bnAbs). Los niveles del reservorio intacto volvieron a acercarse a los niveles de referencia a las 10 semanas después de completar la dosificación.
En un segundo análisis, Itzayana Miller, también de Weill Cornell, y sus colegas analizaron las características de las células T asociadas con el control viral en ACTG A5386. Según este póster, dos personas que recibieron solo N-803 mantuvieron una carga viral inferior a 1000 durante 24 semanas, además de las descritas por Jones que recibieron tanto N-803 como bnAbs.
Aquellos que recibieron N-803 con o sin bnAbs mostraron cambios modestos hacia células T ‘similares a las madre’ (TCF-1+ y células T de memoria CD8 similares a las madre) con una alta capacidad de proliferación, una actividad más potente contra el VIH y menos evidencia de agotamiento. Este tipo de célula T se ha relacionado previamente con el control posterior al tratamiento del VIH. Además, aquellos con evidencia de control del VIH mostraron una alta proliferación de células T CD8 específicas de Gag- y Nef- y células T CD4 específicas de Gag- y Pol-.
RV550
El ensayo de fase II RV550, patrocinado por el Programa de Investigación del VIH del Ejército de EE. UU. Y realizado por la Cruz Roja Tailandesa, adoptó un enfoque diferente, evaluando el efecto de N-803, en combinación con antirretrovirales, sobre el reservorio viral en personas con infección aguda por el VIH. Las personas que inician el tratamiento poco después de contraer el VIH tienen un reservorio más pequeño y una mejor oportunidad de lograr la remisión.
En la etapa 1 de este estudio, 12 participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir antirretrovirales solos o TAR más tres dosis de N-803 administradas cada tres semanas. En la etapa 2, siete de ellos recibieron una dosis de N-803 independientemente de la aleatorización e iniciaron una interrupción terapéutica analítica.
Los investigadores informaron previamente que las personas que recibieron TAR más N-803 experimentaron una disminución más rápida de la carga viral que aquellas que recibieron TAR solo, pero no hubo diferencia en el ADN del VIH en la sangre. El estudio presentado en CROI mostró que con un análisis adicional de los ganglios linfáticos y otros tejidos, el grupo N-803 sí mostró una disminución sustancial del ARN viral. Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre los dos grupos en el tiempo hasta la reaparición viral, la carga viral máxima, el tiempo hasta la reiniciación de la TAR o el tiempo que tardó en volver a suprimir el virus después de reanudar los antirretrovirales.
“N-803 fue seguro pero no alteró significativamente la cinética de la reaparición viral durante la ATI”, concluyeron los investigadores. “Sin embargo, N-803 disminuyó el ARN viral en los ganglios linfáticos 50 veces y podría ser eficaz en futuras estrategias combinatorias”.
En conjunto, estos hallazgos ofrecen más evidencia de que los enfoques combinados tienen las mejores perspectivas para producir una remisión a largo plazo del VIH que podría permitir a las personas permanecer sin antirretrovirales durante varios meses o más.
N-803 podría ser un componente de tales estrategias de cura funcional, pero los constructos similares a anticuerpos bispecíficos que entregan IL-15 directamente a las células T de memoria CD4 podrían ser aún más prometedores. T4IL15 y T4IL15Δ, desarrollados por el laboratorio del Dr. David Ho en el Aaron Diamond AIDS Research centre en Nueva York, demostraron “una propensión sin precedentes a activar el VIH-1 latente”, según los investigadores.
